营口市高洪涛任免:头孢曲松所致免疫性溶血性贫血的临床特点及防治 － 中国医院数字图书馆,cnki,chkd

　注: a: Coombs试验:抗人球蛋白试验; b:本文报道;“ + ”:阳性;“ - ”:阴性

    1. 2　典型病例报道

    例1:女, 16岁,疑似脑膜炎入院,检查结果为肺炎链球菌脑膜炎。给予头孢曲松钠(罗氏芬)4 g/d,第7天患者在给药后出现颈部肌肉痉挛、头晕、呼吸急促等症状,检查后排除肺动脉栓塞的可能性。次日,输注头孢曲松钠30 min后上述症状再次出现,血浆呈红色,血红蛋白降至24 g/L,最终患者死于急性肾衰竭。

    例2:女, 68 岁,因坐骨神经痛入院,后诊断为脑膜神经根炎,给予抗结核药及头孢曲松钠治疗10 d 后, 患者出现腰部疼痛症状, 血红蛋白降至72 g/L,发生严重溶血反应及肾衰竭。停用头孢曲松后,经过5周的透析,患者肾功能有所恢复,且神经炎症状得到改善(有报道:结核菌也可能是引起脑膜神经根炎的可能原因) 。

    例3:女, 62岁,自行腹壁皮下注射胰岛素继发腹壁化脓性感染,入院后给予青霉素600万U静脉滴注, 1次/d,连续使用11 d,因效果不佳,改用头孢曲松钠2 g静脉注射,注射完毕拔针后,患者即出现窒息感,呼吸急促,唇、指(趾)发绀,双侧腰剧痛,即予吸氧、地塞米松5 mg加0. 9%氯化钠注射液500 ml静脉滴注,曲马多75 mg肌内注射, 15 min后症状缓解, 4 h后排出酱油色尿液约1 000 ml。诊断:头孢曲松致急性溶血反应。经急救痊愈,未再出现任何溶血征象。

    例4:女, 77岁,白内障术后用国产头孢曲松钠(皮试阴性) 2 g静脉滴注,在输液过程中突然出现胸闷、心悸、寒战、高热(体温最高达39. 2 ℃) 。考虑为该药不良反应,立即停止输液,给予地塞米松5 mg静脉滴注及降温等治疗,约10 min寒战缓解,2 h后体温下降至36. 8℃, 3 h后出现轻度腰痛并排酱油色尿。

    例5:男, 14 月,因急性上呼吸道感染,给予输液治疗(头孢曲松钠1 g,穿琥宁120 mg) ,输液过程中突然面色苍白、寒战、咽部充血、高热( 38℃) 。考虑为输液反应,立即停药,给予地塞米松3 mg静脉推注,异丙嗪12. 5 mg肌内注射,后排出粉红色尿,尿蛋白( + + ) ,潜血( + + + ) ,碱化尿液后尿色逐渐正常。次日清晨尿常规正常,患儿再次使用头孢曲松1 g,输液约10 min又出现高热、血尿。直接Coombs试验强阳性,抗IgG阴性,抗C3 强阳性,间接Coombs试验阴性,诊断为头孢曲松致免疫性溶血性贫血。停药,输注洗涤红细胞,经肾上腺皮质激素3 d、碱化尿液治疗7 d,患儿痊愈出院。

    例6:男, 73 岁,曾做左肺切除术,因发热入院(抚顺市某医院)治疗,诊断为矽肺合并感染,连续输注头孢曲松钠8 d, 4 g/d。1～7 d未见异常,第8天给予头孢曲松,又加黄芪注射液40 ml,输注约10 min上肢皮肤呈花斑样改变,并出现粉红色尿,尿潜血,给予地塞米松等药物后皮肤花斑消失。当日转入当地上一级医院后,又输注头孢米诺2 g, 4 h后急检血常规,WBC 7. 4 ×109 /L, RBC 0. 88 ×1012 /L,Hb 8313 g/L, 诊断为重度溶血, 45 min后BP51 /23 mm Hg(1 mm Hg = 0. 133 kPa) ,给予多巴胺、尼可刹米、洛贝林、肾上腺素和阿托品进行抢救,最终抢救无效, 1 h后患者死亡。本病例连用头孢曲松7 d,于第8天又给予头孢曲松并加用黄芪注射液后出现了溶血现象。因黄芪注射液含皂苷类化合物并可能含吐温类增溶剂等,直接注入血管后可能会导致红细胞破裂,曾有黄芪注射液致溶血性贫血的个例报道,因此,本例溶血疑似由头孢曲松引起,但黄芪注射液也不排除。

    2　头孢曲松导致溶血反应临床特点

    头孢曲松钠的给药剂量一般为1～4 g/d,发生溶血反应的时间因个体差异从数分钟到数天不等,引起溶血性反应以血管内溶血为主,表现头晕、心悸、呼吸困难、腰痛,并伴有血尿、蛋白尿等,血红蛋白低于正常值。表1汇总病例统计显示,头孢曲松引起免疫性溶血性贫血的主要人群为: > 60岁的老人占33. 33% (7 /21) ;未成年人占57. 14% (12 /21) ,其中≤6岁幼儿占38. 10% (8 /21) ,且伴有免疫功能障碍或血液疾病的占未成年人的58. 33% (7 /12例) ,其中镰状细胞贫血3例, H IV 2例,慢性粒细胞白血病1例,嗜酸性粒细胞过多综合征1例。

    患者血清学检查具有如下特点:直接Coombs试验阳性,且当使用广谱抗人球蛋白血清及抗C3 试剂时阳性,而单用特异性抗IgG试剂时阴性。这可能是由于激活补体C3 的并不是IgG抗体;仅当反应体系中加入体外抗原(或原型药物)时,间接Coombs试验才显示阳性,即头孢曲松诱导产生的抗体仅在形成免疫复合物(反应体系中同时存在抗体、药物和红细胞)的条件下才能被检测到。免疫复合物机制表明,抗体上同时存在识别药物和红细胞膜特定结构的部位,只有当两者同时存在的情况下,抗体才会与药物和红细胞的复合物结合发生抗原2抗体反应。

    3　头孢曲松导致溶血反应机制

    头孢菌素类药物引起溶血的机制主要分为自身抗体型、药物吸附型和免疫复合物型3种。多项研究表明,头孢曲松引起的溶血性贫血属于免疫复合物型。

    1991年, Garratty等报道了第1例由头孢曲松引起致死性免疫性溶血性贫血。研究结果显示红细胞与C3补体结合,并未与IgG、IgA及IgM结合。体外实验表明,患者血清中存在某种抗体,该抗体可与加入头孢曲松后的红细胞反应。Seltsam等报道2例头孢曲松诱发的免疫性溶血性贫血,其中1例致死。致死病例的血清学检查显示,抗IgG及C3均为阳性,当反应体系中加入原型药物或代谢产物时,间接Coombs试验均阳性,且患者之前曾接受过头孢曲松治疗;另1例抗IgG阴性,抗C3阳性,只有反应体系中加入代谢产物的间接Coombs试验为阳性,不确定患者之前是否接受头孢曲松治疗。虽然头孢曲松在体内大部分不被代谢,以原型排出,但其溶血作用可能由药物的微量代谢产物引起。头孢曲松刺激机体产生药物依赖性抗体(drug-dependent antibodies ,DDAbs) ,该抗体具有交叉反应性,当继续使用头孢曲松或其他结构相似的头孢类抗生素时,即会导致严重溶血反应。Kim等的研究也认为,头孢曲松引发的免疫性溶血性贫血是由药物在尿液中的代谢产物所致。体外实验表明,无论反应体系中是否加入头孢曲松,患者血清并不与红细胞反应导致溶血现象;但当反应体系中加入存在于尿液中的体外抗原时,溶血反应呈现阳性。此结果与Seltsam等的研究结果基本一致,再次证实药物代谢产物引起溶血性贫血。

    Grossjohann等认为大部分由药物或其代谢产物刺激机体产生的DDAbs,主要与红细胞膜上的Rh蛋白结合而发生溶血反应, 这类抗体并不与Rhnull红细胞(此类红细胞上检测不到Rh抗原)反应。目前,尚未确定头孢曲松刺激产生的DDAbs作用于红细胞膜上的靶点蛋白。实验结果表明,抗头孢曲松代谢物的DDAbs能够与Rhnull红细胞上的某种靶点蛋白作用,导致溶血反应。说明红细胞表面除Rh之外,另一些蛋白也作为抗头孢曲松代谢物DDAbs的结合靶点,引起免疫性溶血。

    头孢曲松诱发溶血性贫血的机制复杂,以免疫性溶血为主,且发生的主要人群为免疫功能低下或罹患血液疾病的未成年人及老年人。说明该不良反应的发生可能与个体的免疫力有关,是否与遗传因素相关尚未见报道。

    综合相关文献报道,头孢曲松导致免疫性溶血性贫血的主要机制为:反复注射药物刺激机体产生DDAbs,该抗体与头孢曲松或其代谢产物形成免疫复合物,并与红细胞膜上的特异性靶蛋白结合,激活补体,导致红细胞破裂,引起溶血反应。DDAbs与头孢曲松结构类似的药物存在交叉反应,也可能导致溶血。目前仍存在一些尚待解决的问题: (1) Seltsam等报道的2例溶血性贫血病例中, 1例表明头孢曲松或其代谢产物与抗体及红细胞共同存在时,即可发生溶血反应;另1例则表明只有代谢产物与抗体及红细胞共同存在的情况下,才可发生溶血反应,目前,尚无明确观点指出与特异性抗体共同作用于红细胞的物质究竟为原型药物、代谢产物或是两者皆参与其中。(2) ossjohann等进行的体外实验表明,加入头孢曲松代谢物和Rhnull红细胞的间接Coombs试验显示阳性结果,说明抗体可以与红细胞表面除Rh之外的一些靶点蛋白结合,但具体的结合位点尚不明确。

    4　防治措施