莱昂纳多 奥斯卡 视频:升压药米多君应用进展-midodrine-科研信息-中国健康网-医药产业

[关键词]：midodrine

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　　米多君（midodrine）在1996年美国食品和药物管理局（FDA）批准用于临床治疗直立性低血压，取得令人注目的疗效。与甲氧明（methoxamine）比较仅侧链结构有所不同，化学结构为[l（2′－5′－ dimethoxypheny 1－2－glycinamido－ethanol），药用其盐酸盐。由于生化和药动学特征，生物利用度高，副作用少。多年以来，随着米多君的研究深入，发现米君有多方面的临床应用，值得进一步关注。

　　生物化学和药动学

　　米多君有线性药动学特征，血浆浓度随剂量呈线性增加。米多君口服吸收完全，生物利用度为93％（以脱甘氨酸米多君计）。健康志愿者一次口服米多君2.5mg，20～30min血浆浓度达到峰值（C_max约为0.01mg·L^-1），后在组织（主要是肝脏）中经酶解成为活性成分脱甘氨酸米多君， T_1/23～4h。动物实验表明，与其他肾上腺素受体激动药相比，米多君有如下优点：米多君是前体药物，胃肠道到作用小。米多君及其活性成分几乎不通过血脑屏障，不兴奋心脏。米多君升压作用和血浆浓度相关性好。脱甘氨酸米多君主要通过过肾脏排泄。

　　作用机制

　　脱甘氨酸米多君选择性与外周血管肾上腺素α₁受体结合，引起小动脉、小静脉收缩，回心血量和外周阻力增加，升高血压，反射性减慢心率。有实验表明：正常志愿者一次口服米多君2.5mg，静脉血管容量减少64％。

　　临床应用

　　1 直立性低血压 直立性低血压是由于原发性（家族性或单纯性自主神经衰竭）或继发性自主神经损害（如糖尿病、淀粉样变）引起的。当然，体液减少（如透析），自身稳定性差（如大病初愈）和药物如利舍平（reserpine）、氯丙嗪（chlorpromzine）作用也可引起。
　　神经血管源性直立性低血压 直立性低血压可能是影响病人生活、工作的主要症状之一。特征是：持久存在的直立性低血压，伴脑缺血症状，转为卧位后1 min内症状缓解。发病机制是血管调节功能紊乱，体位性血管反应性减退。据此展开了治疗神经血管源性直立性低血压的新探索。JORDA 等报道米多君10mg，tid，po可以明显升高神经血管源性直立性低血压病人的立位血压，改善头昏等伴随症状，且症状改善多发生在服药后1h。从随访的结果来看，米多君从整体上改善了病人的日常生活能力。LOW等对171例直立性低血压病人进行了多中心、随机、对照研究，病人随机采用米多君10mg，po，tid或给予安慰剂。为期6wk的研究包括单盲人选期（wh1），双盲干预期（wk2～4），药物洗脱期（wk5～6）。在可评估的病人中，米多君在各时间点均能升高立位血压。在wk2病人主诉症状显著减少，总体生活质量改善（ P＜0.01）。不同中心、立位血压的严重性、紧身服装、醋酸氟氢可的松（fludrocortisone acetate）、不同诊断均不影响研究结果。因此认为：米多君能单独改善病人的血压和生活质量。PUCHMAYER等观察8例女性原因不明低血压病人[BP＜13.3／8.0 kPa（100／60 mmHg）]对米多君的治疗反应，通过84d研究发现：所有病人对米多君反应良好，无明显的毒副作用，生化，EEG，多普勒指数无变化。最重要的是米多君不增加血小板的凝集性，不损伤血管内皮细胞。 FOUAD-TARAZI等的研究也支持上述观点，并证明米多君能中等程度降低心率。因此，多数学者认为：米多君有望成为治疗直立性低血压的首选药物。
　　透析相关性低血压 多年以来，透析相关性低血压一直是困扰透析医生和病人的主要问题之一。尽管有多种药物和非药物疗法用于透析相关性低血压的治疗，并取得一定疗效，但对于某些重症病人仍无能为力。由于米多君在治疗直立性低血压中令人欣慰的表现，BLOWEY等首先用米多君治疗1例 Bardet-Biedl综合征合并透析低血压，取得良好疗效。米多君显著升高透析中血压，减少透析后低血压发生。FLYNN等的研究也支持上述结论。 LIM等分析了米多君治疗12例终末肾（ESRD）透析病人透析前后血压变化，发现透析前米多君2.5 mg，po，透析中、透析后最低收缩压，舒张压显著升高（P＜0.01），静脉容量缩小，所有病人临床症状改善，实验室检测指标正常。CRUZ报道，透析前30 min,病人服米多君10mg通过为期8m。的随访发现：所有病人透析中、后较透析前血压显著升高，疗效持续至治疗期未。毒副作用轻微。长期服用无明显耐药。因此，多数透析医生主张每次透析之前应常规服用米多君。

　　2 其他方面应用

　　神经血管性晕厥 血管性晕厥病因多种多样，但各年龄组中最常见的是神经血管性晕厥。其反复发作对病人生理和心理的影响与类风湿性关节炎、中度慢性阻塞性肺病（COPD）相似。特征是发作时出现心动过缓或低血压，或两者并存。正常人立位时静脉容量增加，通过压力感受器，反射性引起心率增快，外周血管收缩，心输出量增加，维持血压和心脑供血。神经血管性晕厥病人左心室充盈不足，心室收缩时，刺激容量感受器，反射性引起心率反常下降，外周血管舒张，出现低血压发生晕厥，可能是其发生机制。倾斜实验在神经血管性晕厥诊断和治疗药物疗效评价中的地位，已经为多数学者所认同。目前，已有大量可靠资料表明米多君对神经血管性是厥有良好疗效。WARD等用米多君5mg，tid 治疗16例景厥频繁发作（每月发作2次以上，出现症状日大于10d）并用倾斜实验再现晕厥发作的病人。结果发现：米多君组平均无症状口较安慰剂组长7.3d，差异有非常显著意义（P＜0.001）。69％（11/16例）病人反应良好（P＝0.02），生活质量特别是体能和健康状况明显改善。病人立、卧位血压增高，心率下降（P＜0.05）。SRA等提供了11例对所谓标准疗法无效而对米多君反应良好的病人资料。在（17 wkb±2wk）随访中，米多君能明显减少晕厥和先兆晕厥发生。45％（5／11例）无是厥发生，36％（4／11例）明显改善，仅9％（1／11例）无效。对米多君的进一步支持来自近几年的研究。 MITRO等前瞻性分析了米多君对41例血管性晕厥的疗效。按照血管性景厥的分类，Ⅰ型28例， Ⅱ型10例，Ⅲ型3例。根据倾斜实验的严重程度不同，米多君2.5～5mg，如，bid。治疗1～2wk后，复查倾斜实验。结果发现：95％（39／41例）病人无晕厥发生。米多君2.5mg，po，bid，61％（25／41例）有效，5mg，po，bid，39％（16／41例）有效。因此认为米多君能有效防治血管性晕厥的发生。KLIN- GENHEBER等针对30例神经血管性晕厥，先用美托洛尔（metoprolol）10～14d，对美托洛尔无效的难治性神经血管性晕厥11例，改用米多君2.5～5 mg，po，bid，疗效依据倾斜实验评价，64％（7／11 例）倾斜实验阴性。二阶梯疗法总有效率从单用美托洛尔的53％（16／30例）上升到77％（23/30例），随访期间4％（1／27例）发生晕厥。国外大量研究表明：米多君治疗神经血管性景厥优于传统药物如麻黄素（ephedrine）、美托洛尔、醋酸氟氢可的松。
　　肝硬化腹水和肝肾综合征 现在，血管收绍药对肝硬化伴或不伴腹水病人肾血浆流量、尿钠排除量的影响尚有许多争议。因此，虽然有些资料表明这些肾功能异常和血管舒张有关，但血管收缩药并不常现用于治疗肾源性钠储留或肝肾综合征。原因之一可能是缺乏一种选择性血管收缩药。基于此， ANGELI等进行了米多君对肝硬化腹水和肝肾综合征病人（25例，其中17例无肝肾综合征，8例有 Ⅱ型肝肾综合征）肾功能、肾血流动力学、尿钠排除量影响的研究。监测治疗前和米多君15mg，po，6 h后平均动脉压（MAP），心率（HR），心脏指数（CI），收缩期动脉阻力（SVR），左前臂、左下肢血流量（LFBF，LLBF），抗利尿激素（ADH）。结果发现在口服米多君3h时，无肝肾综合征组：MAP和SVR升高，HR和CI明显降低，全身血流动力学变化十分显著，持续3～6h，肾血流量（RBF）、肾小球过滤率（GRF）、尿钠排除量（UnaV）升高。肝肾综合征组（8 例）PRA和ADH降低显著，而RBF，GRF，UnaV无显著变化。从而认为肝硬化腹水无肝肾综合征者应用米多君是有益的。ANGELI等研究13例Ⅰ型肝肾综合征米多君并用奥曲肽（octreotide）对比多巴胺（dopamine）的疗效。米多君组5例，除用米多君、奥曲肽外，联合输入人血清蛋白50～100mL，qd，共 20d。多巴胺组（8例）同样输入人血清蛋白，并用低浓度多巴胺（2～4mg·kg^-1·min^-1）。米多君组 RBF，GRF，UnaV增加；血浆肾素量、血管升压素、升血糖素减少。3例出院病人中1例随访742 d肾功能大致正常，1例成功进行肝移植，另1例76d后死于肝功能衰竭。留院观察2例，1例成功地进行肝移植，另1例死于肺炎。相反，多巴胺组8例中，只有1例肾功能逐渐正常进行肝移植，其余7例均在治疗12d内因进行性肾功能衰竭而死亡。故认为Ⅰ型肝肾综合征应用米多君、奥曲肽、人血清蛋白治疗似乎是有效的、安全的。
　　女性压迫性尿失禁 众所周知，自主神经的作用和靶器官的功能状态相关。如交感神经兴奋可使有孕子宫舒张，无孕子宫收缩。类似的，米多君作用于正常的防航、尿道，可引起尿道括约肌收缩，膀胱逼尿肌舒张，引起尿潴留。对于压迫性尿失禁病人，则可改善尿失禁症状。GAROFALO等对26例女性压迫性尿失禁病人，给米多君5mg，po，后进行尿流动力学检查。结果发现：治疗后最大尿道闭合压、最大尿流速度显著增加，尿流持续时间无明显变化。一项多中心、双盲、随机、对照研究尽管没发现尿流动力学参数显著变化，但确有部分病人尿失禁症状改善。米多君的这一用途可能使许多尿失禁病人避免手术之苦。
　　防治辐射损伤 BOIKO等实验证明：接受辐射（剂量6～7.5Gy）前10～40min，米多君1～ 1.5mp·kg^-1注射CBA小鼠，可明显降低小鼠死亡率。生存保护系数分别是0.6，0.7，0.4。但是米多君防治辐射损伤的机制有待进一步探索。
　　射精不能症 RILEY等对6例射精不能症进行双盲对比研究。每例病人都通过手淫采集尿道分泌物，分析精子计数，发现大量精子者可诊断本症。6例确诊病人，经双盲对比研究发现米多君能显著改善射精功能和性器官的感受。KOHN等研究发现米多君在精子转运障碍症诊断和治疗中也有较大的价值。
　　不明原因体位性心动过速综合征（IOT） IOT往往累及青壮年，女性多于男性。基本特征是直立位心率迅速增加，伴头昏、视物不清、意识模糊、颈肩部不适等体位性症状，但无明显的直立性低血压。立位时常有血儿茶酚胺增高，病因不明。JA COB等对13例IOT病人分别给予安慰剂、可乐定（clonidine）、钠负荷、米多君。米多君剂量5～10 mg，剂量大小根据试验前了解的病人对肾上腺素α 受体激动药敏感性确定。IL氯化销注射液输入，时间大于1h。可乐定0.1mg坐位口服。治疗前、后分别测定立、卧位BP，HR，发现病人立位HR平均增加50bpm，正常志愿者HR增加18bpm，安慰剂、可乐定、钠负荷、米多君对心率影响比较，只有米多君减慢心率有显著性。从米多君对心率和血压的作用来看，米多君除了能降低卧位心率，还能明显抑制立位心率增加。GORDON等联合应用米多君及钠盐治疗IOT也得出同样结论。米多君改善IOT 病人体位性症状的机制可能与米多君能维持体位变化时收缩压、舒张压，有利于冠脉血供和静脉回流有关。

　　用药方法

　　米多君的作用时间3～4h，副作用和剂量明显相关。因此，多数学者认为米多君应从小剂量开始：2.5～5mg，po，bid。如无副作用，必要时可逐渐增至10mg，po，tid。多数病人立位血压和伴随头昏、晕厥等症状改善。对于症状严重者，最大剂量可用至40mg·d^-1或联合应用其他药物。为最大限度发挥米多君的作用，应尽可能白天用药，因为夜间平卧位时静脉回流量增加，加上米多君的升血压作用，部分病人可能出现卧位高血压。因此，最后1次服药应在夜间上床休息前4h（6：00PM）或睡眠时抬高床头。由于米多君主要通过肾脏排泄，肾功能损害非透析病人使用。肝脏参与米多君代谢，肝功能不全病人应慎用本品。以下情况是本品禁忌症：严重心脏病、嗜铬细胞瘤、甲状腺毒症、尿储留。

　　副作用

　　米多君副作用和已知药理作用相关。肾上腺素α受体激动药对皮肤及附属器的作用可以引起鸡皮、竖毛、麻刺感、瘙痒。由于米多君对尿道括约肌、膀胶逼尿肌作用，部分病人可以出现尿潴留。值得注意的问题是卧位高血压。因为高血压和心功能不全、脑血管意外密切相关。反之，严重低血压可以诱发缺血性中风和心绞痛。应用米多君可以防止严重血压下降，而不是使血压波动正常化。此外，联合应用其他药物如醋酸氛氢可的松可以减少激素用量，减少水钢储留从而避免卧位高血压。

　　药物作互作用

　　到目前为止，尚未有米多君与其他药物相互作用的报道。米多君排泄的主要途径是肾小管主动排泌，又具有肾清除率高的特点，因此，有可能干扰同一排泌过程其他药物如二甲双胍（met formin）、西咪替丁（cimetidine）、奎尼丁（quinidine）、普鲁卡因腹（procainamide）的排泄。米多君减慢心率有可能加强洋地黄类药物减慢房室传导的作用。米多君对肾上腺素α受体激动作用有可能为激动同一受体的其他药物如麻黄素、苯丙醇胶（phenyl propanolamine）所增强。

　　小结

　　综上所述，米多君的治疗范畴主要集中在原发或继发性自主神经损害引起的功能障碍如低血压、晕厥、尿失禁、心动过速等疾病，并取得一定疗效。毒副作用轻微，耐爱性好，作用温和，有一定的推广价值。