雨宫琴音n0594截图:慢性尿酸性肾病中医药研究进展

发布时间：2009-01-21 来源：安徽省医学协会信息中心
作者：黄佳珉，付华军， 指导: 张前德，纪伟
【关键词】  肾疾病.中医病机;肾疾病.中医药疗法
慢性尿酸性肾病主要是由于体内嘌吟代谢紊乱，血尿酸升高，尿酸盐结晶沉积于肾间质及肾小管引起的肾小管———间质病变。近年来，其发病率逐年增加，而且中老年男性发病率较高［1］ 。本文从中医的辨证施治及实验造模方法和选择上对其进行系统的综述，并且对其中存在的问题进行了阐释。
临床上主要表现为蛋白尿、血尿、水肿、痛风性关节炎、尿酸结石，常伴有腰酸腰痛、关节肿胀或不利、神疲乏力、夜尿增多而清长，甚至呕恶频作、口臭、皮肤瘙痒、尿少尿闭等主要症状，可归入祖国医学“痹证”、“痛风”、“历节病”、“白虎厉节”、“石淋”、“血尿”等范畴。《格致余论·痛风论》指出:“热血得污浊凝涩，所以作痛，夜则痛甚”，“痛风者，四肢百节走痛，方书谓白虎历节风证是也，遍身骨节疼痛，昼静夜剧，如虎啮之状，名曰白虎历节风。”［2］
1 病因病机
《内经》谓:“饮食居处，为其病本”。当代中医学者时振声 ［3］ 认为本病的病因可从外因和内因两方面来认识。外因主要与风、寒、湿、热之邪侵袭有关;内因主要责之饮食不节、嗜食肥甘、七情、劳倦等使肺失宣降，脾失健运，肝失疏泄、肾失分清泌浊、气机升降失常，气、血、水等运行障碍，滞留不去形成高尿酸血症，损伤肾脏。并认为本病正气先虚，外邪侵袭而发病，主要病位在肾，与肺、脾、肝亦密切相关。朱彩凤等［4］ 认为湿浊、瘀阻是本病的病机关键。肖德才等在认同朱彩凤观点的同时，更进一步指出混浊蕴久化热，形成湿、热、瘀邪胶结，损及脾肾，出现脾肾两虚，浊毒内蕴、瘀血湿热内结的复杂病机。由于在出现蛋白尿之前，患者都有痛风反复发作。因此，有学者强调因痹而致病的重要性，傅秀兰等 ［5］ 认为是因风寒湿邪侵袭  人体，痹阻经络而发病。赵兆琳等［6］ 主张内湿致痹， 入里损肾。路志正［7］ 认为本病的病因病机主要有:血中有热，污浊凝涩;饮食不洁，酒色过度;正气不足，外感风、寒、暑、湿之毒;情志不畅，伤脑动神等，致内脏功能失调，气血偏盛，阴阳失衡，而诱发本病。认为其发病或因内有血热，外受风寒，涉水淋湿;或因饮食不节，恣啖肥甘，饮酒过度，损伤脾胃;或因劳倦过度，思虑伤脾所致。脾虚胃弱，升降失司，久必伤及肾气，肾气虚则气化不利，清浊不分，水湿内蕴久则化热。内外之邪相引，则易诱发本病。曹克光 ［8］ 认为痛风病人平素饮食不节，损伤脾胃，湿浊内滞，聚于肾络，日久化热，耗伤气血，内及肝肾，导使肝肾不足。商宪敏 ［9］ 认为湿邪痰浊是致病的主要病因，气血经脉阻滞是发病的重要病机，湿性粘腻导致本病久治难愈，反复发作，肾元受损是本病转化及加重的内在基础。
2 辨证治疗
《金匮要略·中风历节病脉证并治》提出“历节病”之名，并指出主要原因或因禀赋不足，或由调摄不慎，嗜欲无节，遂致气血肝肾亏损，其症有历节痛，不可屈伸，其痛如掣，诸肢节疼痛，身体羸，脚肿如脱为主要症状。其提出的许多处方如甘草附子汤、乌头汤、桂枝芍药知母汤等等，至今仍为临床常用的有效方剂。《丹溪心法》中有“肥人肢节痛，多是风湿与痰饮流注经络而痛，瘦人肢节痛，是血虚”，充分认识到患者的体质问题，在治疗上曾拟痛风通用方，又分上下肢选择用药，对后世影响很大。叶天士对于痹久不愈者，有“久痛入络”之说，倡用活血化瘀及虫类药物，搜剔宣通络脉，还提出了“新邪宜速散，宿邪宜缓攻”和虚人久痹宜养肝肾气血的治痹大法，对后世影响也很大。
黄春林 ［10］ 认为痛风病变在筋骨关节，其本在脾肾，皆由先天不足，后天失调，脾肾功能障碍而致。按传统辨证可分为以下几型:（1）湿热痹阻证 治以清热利湿通络，方用三炒汤加味。（2）瘀血痹阻证 治以活血化瘀，通络止痛，方用身痛逐瘀汤加减。（3）肾虚湿热证 治以滋阴补肾，清热利湿，方用知柏八味汤加味。（4）肾虚石淋证 治以滋肾利湿，通淋排石，方用六味地黄汤合石韦散加减。（5）肾阴阳两虚证:症见痛风日久，极度乏力，面色发黄，倦怠纳呆，恶心呕吐，腰膝酸软，舌淡胖，有齿印，苔白腻，脉细。治以阴阳两补，方用肾气丸加减。时振声 ［1］ 认为痛风性肾病程较长，多数为虚实夹杂之证，因此治疗上既要治本补虚，又要治标祛邪。（1）肝肾阴虚型 治以滋养肝肾为主，方用归芍地黄汤加减。（2）脾肾气虚型 治以健脾固肾为主，方用保元汤加减。（3）气阴两虚型 治宜气阴两补为主，方用黄芪地黄汤加减。（4）阴阳两虚型 治宜阴阳双补为主，可以桂附地黄汤加龟板胶、鹿角胶、仙茅、淫羊藿等化裁。刘云海 ［11］ 根据本病特点，将其分为以下3型辨证论治。（1）痰浊阻络，痹阻关节型 治法:祛瘀通络，宣肺利湿，治宜桃红四物汤合五苓散加减。（2）脾肾亏虚，水湿不化型 治法:温补脾肾，化气行水，方药:济生肾气丸合参苓白术散加减。（3）脾肾衰败，湿浊滞留型 治法:通腑泻浊，扶正固脱。方药:温肾解毒汤合大承气汤加减。韩洪12］ 用防己黄芪汤加减，强健脾肾、运化水湿、活血化瘀达到了降低血尿酸、血肌酐的治疗，久服未发现毒副作用。张国胜等 ［13］ 自拟益肾蠲痹方（杜仲、生黄芪、当归、女贞子、山茱萸、山药、枸杞子、旱莲草、白花蛇舌草、川牛膝、土茯苓、桂枝、川芎、瞿麦）治疗痛风性肾损害取得一定效果，中药组方能明显减少血尿酸和尿蛋白从而保护了肾脏。孙劲松等 ［14］ 用加味地黄汤治疗痛风性肾病结果显示治疗组临床症状和实验室指标改善均优于对照组。另外，宋文冲 ［15］ 虎参痛风胶囊、王艳玲［16］ 护肾痛风泰冲剂、张史昭［17］ 痛风Ⅰ号胶囊等中成药在实验或临床上都证实有较好的疗效。
3 实验模型研究
3.1 动物选择 由于人类缺乏尿酸酶，而大多数动物包括哺乳动物，体内存在尿酸酶，可以将尿酸进一步分解为尿囊素。尿囊素为无毒物质，水溶性良好，极易随尿排出体外，很少在体内蓄积，也不会在组织内形成痛风石，造成损害 ［25］ 。因此，要在哺乳动物小鼠、大鼠建立高尿酸肾病模型是相当困难。
理想实验动物模型应为灵长类猴，但是实际情况下， 条件限制，不得不选用常见实验动物。对于高尿酸血症肾病模型，多选用大鼠，大鼠繁殖力强，易饲养，体型合适，给药容易，采样定量合适方便，适用于进行药物毒理、药效评价及新药筛选等研究，同时大鼠对炎症反应敏感，方便观察肾脏、脾脏的病理变化。目前所选用作高尿酸肾病的大鼠主要为Spargue-Dawley大鼠和Wistar大鼠。停药后，大鼠有自然恢复趋势，但周期长（>52d）。一般选择雄性动物，雌鼠个体之间血尿酸值波动较大，由于老年动物排泄尿酸能力降低，更易模型的制备，但是死亡率增加，试验中一般仍选用年轻动物 ［18］ 。
3.2 模型实验方法 目前动物造模的机理主要为增加尿酸摄入和抑制肾小管尿酸的分泌，从而增加尿酸在体内蓄积，引起高尿酸性肾病。促进尿酸生成的药物有腺嘌呤、次黄嘌呤、尿酸、酵母等，由于沙丁鱼中富含嘌呤，因此可作为疾病的诱因。抑制肾小管尿酸分泌的药物有乙胺丁醇、烟酸等。另外，根据啮齿动物尿酸代谢中出现的尿酸酶，给予尿酸酶抑制剂氧嗪酸（oxonic acid）。Wu-X［19］ 等通过胚胎干细胞同源性重组，破坏小鼠尿酸氧化酶基因，再用基因重组法，获得尿酸酶缺乏的突变小鼠，造成高尿酸血症模型小鼠，但该法使半数以上的突变小鼠不能存活4周。很难用于实验研究［17］ 。Bluestone等给2个月雄性大鼠饲喂氧嗪酸（oxonicacid）抑制动物肝脏内的尿酸分解酶，从而在动物体内建立了较理想的尿酸性肾病模型［20］ 。张超 ［21］ 用雄性大鼠分别给予低（1g.kg）、中（2g.kg）、高（4g.kg）剂量腺嘌呤饲喂大鼠，结果示中剂量组大鼠于实验第3d血尿酸水平升高，可持续1周。第10d出现肾功能损害，并可见间质性肾炎改变。可作为观察药物预防作用的高尿酸血症及尿酸性肾病动物模型。周小舟［22］ 等用腺嘌呤300mg.kg·d灌胃大白鼠，实验21d已产生大量蛋白尿，尿素和肌酐明显增加，同时表现低蛋白血症和高血脂症，肉眼见肾脏增大、苍白、表面凹凸不平，光镜下见肾小管和间质有许多针状结晶、异物肉芽肿形成，肾小管扩张等病变。此种动物模型造成的肾损害并不是由于血尿酸升高到一定程度出现肾小管功能异常后影响至肾小球而造成的，而是因为肾小管排泄障碍致肌酐、尿素氮、尿酸同步上升，尿酸升高只是其症状之一，与尿酸性肾病的病程变化不一致，此其一;其二，该模型是肾后梗阻性病变，亦属继发性高尿酸血症;其三腺嘌呤有毒性，大量服用时动物死亡率高。奚九一
［23］ 等人用健康雄性Wistar大鼠建立大鼠高尿酸血症肾损害动物模型，将腺嘌呤和乙胺丁醇分别给予50mg.kg，250mg.kg;100mg.kg，250mg.kg;200mg.kg，250mg.kg;建立低、中、高3个剂量组，把配比的造模药溶于2ml蒸馏水中灌胃，通过实验，认为以下2个因素非常重要;①灌胃比进食效果好，避免了由于大鼠摄入腺嘌呤饲料不均而致的血尿酸变化不均匀。②乙胺丁醇可以抑制尿酸的排泄，增加了尿酸在体内的蓄积。中剂量组大鼠一般情况尚可，存活时间相对长，作为高尿酸血症肾损害动物模型较为合适。
4 小结
中医学认为，本病的基本病机是正虚、邪实，其虚乃饮食不节损伤脾胃，湿浊内滞聚于肾络，日久化热，耗伤气血，内及肝肾，导致肝肾不足;其实为水湿、痰浊、瘀血交阻，致肝脾肾虚损，气血运行不畅，进一步加重水湿、痰浊、瘀血瘀滞脏腑经络。根据这一病变机理，中医以清热利湿泄浊、活血化瘀止痛等法治其标实，以益肾养肝健脾法治其本虚。尿酸性肾病的动物模型制备虽然有很多种，但是将这些造模方法进行对比，从中发现更为稳定、可靠、合理的造模方法，还有大量的工作要做。由于酵母造模的方法类似与人类进食高嘌呤食物所导致的高尿酸血症，所以，用酵母造模法，再加以一定剂量的尿酸酶抑制剂而致高尿酸肾病动物模型，可能会取得更好的效果。使用造模药物后，出现不同程度的肾损害，是属于造模药物的副反应还是由于高尿酸血症导致的并发症，这是个尚须商榷的问题，需要进一步研究，以制备出更符合人类高尿酸肾病机理的模型。
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