鳄鱼旋转捕食:中医药治疗白血病研究进展----广州百济抗肿瘤药房

中医药治疗白血病研究进展
中医药治疗白血病研究进展
前　言
白血病是造血系统的恶性疾病，俗称“血癌”，是国内十大高发恶性肿瘤之一，其特点为造血组织中某一类型的白血病细胞在骨髓或其他造血组织中的发生恶性增生，并浸润体内各脏器、组织，导致正常造血细胞受抑制，产生各种症状，临床表现以发热、出血、贫血、肝脾、淋巴结肿大为特点。
我国白血病患者约为3～4人/10万人口，小儿的恶性肿瘤中以白血病的发病率最高。据调查，我国＜10岁小儿白血病的发病率为2.28/10万，任何年龄均可发病，男性的发病率高于女性。随着医学技术飞速发展，“血癌”不再难缠，只要及时发现、及时治疗，白血病完全可以治愈。
中医药治疗白血病研究进展
白血病在中医学里属于髓劳、血证、症积等范畴。急性白血病又称急劳、热劳、百日劳；慢性白血病多属症瘕、积聚、痰核。随着现代科学技术的发展，近年来，中医药研究采用先进的实验方法取得了令人瞩目的成果，现将近年来中医药治疗白血病作用机理的研究成果归纳如下。
中药的抗白血病作用
80年代以来，从中药中提取研制了较多的抗白血病制剂，实验证实这些中药确实具有抗白血病作用，其作用机理包括抑制DNA、RNA合成，促进凋亡或诱导分化的作用。
三尖杉酯 从三尖杉植物中提取出的三尖杉酯碱和高三尖杉酯碱，抑制DNA合成，属细胞周期非特异性药物。由三尖杉酯碱或高三尖杉酯碱与阿糖胞苷组成的HA方案已广泛用于急性非淋巴细胞白血病的治疗，疗效较好。
羟基喜树碱 是从我国特有的喜树种子中分离提取的一种微量生物碱。在体外主要抑制核酸尤其是DNA合成，为S期特异性药物，拓朴异构酶I是其主要作用部位。治疗慢性粒细胞白血病有一定疗效。据报道有效率为82％，剂量6～8mg/ml/d，发生疗效时间10～14天。
紫杉醇 能与微管结合使微管稳定性增强，抑制微管解聚，使细胞周期阻滞于分裂期。对淋巴瘤Raji细胞的增殖有明显抑制作用，4μg/ml紫杉醇作用48h细胞生长抑制率达82.6％，形态学及流式细胞仪分析显示G2/M期阻滞和细胞凋亡。
大蒜素 对人白血病细胞株K562随着药物浓度和作用时间的增加，S期细胞含量明显下降，G2/M期细胞含量有明显上升趋势，这提示大蒜素的作用是通过S期的细胞阻留于G2/M期的结果。
葛根 对葛根有效成分S86019对HL60细胞的诱导分化及细胞周期移行的影响的研究发现S86019可抑制HL－60细胞增殖，使细胞由早幼粒细胞阶段发育为趋向成熟的细胞；随着药物浓度的增加，上述作用亦趋增强，S86019确是一个有效的HL－60细胞诱导分化剂。
巴豆 有人通过302种中药对HL－60细胞诱导分化及细胞毒的筛选实验，选择其中作用较强的巴豆进行深入研究，初步证实巴豆具有较显著的诱导白血病细胞向正常方向分化的作用，虽然巴豆毒性大，副作用多，但如果搞清其诱导机制将是很有益处的，该结果提示巴豆中某些成分可望成为治疗白血病的有效药物。
苦参 治疗老年急非淋，总缓解率46.15％。其机制可能为：①对肿瘤细胞直接杀伤作用。②直接作用于靶DNA发挥其抗肿瘤作用。③通过影响细胞周期发挥其抗肿瘤作用。④通过诱导肿瘤细胞凋亡的发生而发挥其抗肿瘤作用。但其机理尚不清楚。⑤通过诱导微粒体细胞色素P－450发挥协同作用。⑥通过免疫机制增强其抗肿瘤活性。
莪术 从莪术中提取的榄香烯对人原始巨核细胞白血病细胞系HImeg细胞周期有明显的影响，其作用环节主要是影响细胞周期S期向G2/M期的转变过程，将白血病细胞阻滞在S期，减少进入G2/M期的细胞数量，抑制白血病细胞生长代谢，减少其有丝分裂，并导致受影响的肿瘤细胞快速凋亡。
青黛、靛玉红、甲异靛 青黛是在当归芦荟丸治疗慢粒有效的基础上逐一筛选发现的有效成分之一。靛玉红是从青黛中分离出的有效成分，并进一步化学合成，每日剂量一般为150～200mg，分3～4次口服，总有效率87.26％，缓解率59.55％。靛玉红对未经治疗的慢粒幼稚粒细胞TdR的掺入有不同程度的抑制作用；靛玉红破坏幼稚粒细胞的作用原理，可能是通过抑制白血病细胞DNA合成从而抑制其增殖。甲异靛是合成靛玉红的类似产物，每日75～150mg，分2～3次饭后服，一般从小剂量每日50mg开始，逐渐加量，总有效率94.03％，缓解率达80.60％，疗效高于靛玉红。最近的研究表明甲异靛治疗CML的机理可能与甲异靛引起白血病细胞增殖受抑和细胞发生凋亡有关。
砒霜 《本草纲目》早有记载“砒乃大热大毒之药，而砒霜之毒尤烈”。砒石经过升华成为砒霜，而砒霜的主要化学成分为三氧化二砷或亚砷酸。其治疗疾病的机理常用“以毒攻毒”来解释。1971年哈尔滨医科大学第一附属医院张亭栋发现砒霜治疗白血病有一定疗效。癌灵1号开始广泛应用于各型白血病，经过统计学分析发现对M3型效果最佳，完全缓解率达91％，在长期随访的35例患者中有19例（54.2％）长期存活。AS2O3适用于：①APL初治者；②经ATRA和（或）联合化疗难治或复发的APL；③不能耐受或不宜应用ATRA或联合化疗的APL；④完全缓解的APL的巩固维持治疗。上海第二医科大学附属瑞金医院应用癌灵1号治疗对全反式维甲酸（ATRA）和常规化疗药物耐药的APL复发病人，结果证实了氧化砷治疗APL的有效性和安全性。并对其药理机制进行了探讨，归纳为以下几点：①氧化砷诱导APL细胞凋亡和部分分化。②氧化砷的细胞效应可能不仅仅限于APL，并且机制复杂。③PML－RARα蛋白可能是氧化砷效应的靶子之一。④巯基基团可能是氧化砷的感受器。在氧化砷反应谱的研究中还发现除APL外，体外研究表明As2O3对恶性淋巴系统增殖性疾病、红白血病、慢性粒细胞白血病、多发性骨髓瘤、食管癌和胃癌等有明显作用。
青黄散 中国中医研究院西苑医院自60年代开始应用青黄散治疗白血病。青黄散由青黛、雄黄组成。雄黄主要成分为二硫化二砷（As2S2）。用青黄散治疗慢粒，青黛与雄黄比例有9∶1、8∶2、7∶3三种（雄黄比例越大作用越强）制成胶囊或片剂，每胶囊或每片0.3～0.5g，治疗剂量每日6～12g，分3次饭后服，维持剂量每日3～6g。总缓解率88.4％。实验研究表明：青黄散对L615、S180细胞的DNA、RNA合成有不同程度的抑制作用，其抑制特点是：①抑制作用快，药物与细胞作用可在30min达到高峰。②药物与细胞作用存在量效关系。③对DNA、RNA抑制均明显。对慢粒病人治疗过程中的骨髓细胞作电镜动态观察，发现白血病细胞发生核溶解、固缩、破碎及混合性变性坏死。青黄散对正常造血细胞影响的实验研究，以正常小鼠骨髓CFU－S、CFU－D、CFU－E、有核细胞计数及3H－TdR掺入率作为观察指标，结果发现青黄散对正常造血细胞无明显不良影响。提示青黄散对白血病细胞可能有选择性抑制作用。治疗6例急非淋白血病，其中2例急性早幼粒细胞白血病及1例急性单核细胞白血病获完全缓解。
复方青黛片 成分含青黛、太子参、丹参、雄黄等。每片0.25g，每日15片，分3次饭后口服，1周后加量至每日30片。大连解放军中医血液病专科中心黄世林医生报道用复方青黛片治疗60例APL60天内获CR98.3％，达CR时间为28～60天，平均47.02±8.34天。CR后如不进行巩固维持治疗，仍可复发。因此，CR后必须进行维持强化巩固治疗。实验研究表明，雄黄具有诱导NB4和HL－60细胞凋亡的作用。
血复康 由青黛、莪术、葛根等中药组成。江苏省中医院血液科用血复康与马利兰/羟基脲长期轮替治疗CML57例，中位生存期63个月，5年生存率55％，此疗法的优点是：①服用血复康能减少化疗药物的应用，降低化疗药物的总剂量，使长期应用化疗药物所致的副作用减少，患者的生存质量改善，使急变发生推迟，生存期延长。②能发挥化疗缓解率高，达到缓解迅速，使病情较快稳定的作用。③所需费用低廉。
六神丸 由珍珠粉、牛黄、麝香、蟾酥、冰片组成，具有清热解毒、化瘀止痛之功。成人每天30～180粒，分2～3次口服，小儿酌减；15～20天为一疗程，间歇10天，周而复始。治疗急性白血病1年生存率达80％以上，2年生存率60％～75％，3年生存率27.3％～66.0％。
一、中药在介导白血病生物学治疗中的作用
肿瘤的生物学治疗始于80年代初，Rosenbbry将淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK）和肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）推向临床，并利用基因工程生产的细胞因子（CK）用于肿瘤的治疗，其基本原理是荷瘤机体免疫系统完成肿瘤识别和清除的情况下，给其补充在免疫应答关键步骤起作用的免疫制剂，使之直接作用于肿瘤细胞，或通过带瘤宿主自身的免疫调节机制，以诱导抗肿瘤反应。这种参与生物学治疗的生物制剂或生物物质称为生物反应调节剂（BRM），主要包括：干扰素（IFN）、肿瘤坏死因子（TNF）、转化生长因子（TGF）、白细胞介素（IL）、造血细胞刺激因子（GSF）等。BRM在临床应用中取得了良好的效果，但因其在体内半衰期短，需要连续大剂量用药，才能达到疗效。然而，应用中所产生的剂量限制性毒副作用，使学者们又将注意力转向外源性物质诱导内源性细胞因子产生，进而取代输入外来重组品的思路上来，在这方面已有报道。实验与临床研究证实，许多中药及中药复方可诱导机体产生BRM或具有BRM样作用。
诱生IL IL－2、IL－6作为活化的T细胞分泌的重要细胞因子，可通过促进特定细胞群体的克隆性扩增，通过TH细胞数量及功能的提高来增强整体免疫功能，从而大量杀伤并溶解癌变细胞，实现其抗肿瘤效应。已有资料表明，IL－2、IL－6在人体细胞因子免疫调节网络中具有正向调节作用，但大多数肿瘤则呈负向免疫状况，中药多糖类具有调节IL－2、IL－6活性的作用，如云芝多糖可诱导包括IL－2、IL－6在内的多种细胞因子mRNA的表达；而茯苓多糖、猪苓多糖等可诱导IL－2的产生。有人研究金针菇多糖在0.5～1.0μg/ml时能显著提高ConA诱导的正常大鼠脾淋巴细胞IL－2的产生，认为这一作用可能是其抑制肿瘤生长的机理之一。其他如冬虫夏草多糖可使脾淋巴细胞中CD5表达增加，而CD5分子与T细胞的激活有关。Mcateer等发现CD5抗体可增加T细胞的辅助功能，诱导成熟T细胞产生IL－2；枸杞多糖10μg/ml能刺激小鼠脾细胞分泌IL－2量增加。中药多糖类的BRM样作用机制目前尚不十分清楚，但多数为补益固本类中药及复方。人参、黄芪、冬虫夏草、枸子、党参、参三七、刺五加等补益中药的煎剂或其有效提取成分，均有良好的促进IL－2产生，提高NKC、LAKC活性的作用，尤其是补益类复方，可明显增强NKC、LAKC活性，发挥过继性免疫抗肿瘤（白血病）作用。
诱生IFN IFN是一类具高活性、多功能的诱生蛋白，是重要的BRM。诱生IFN作用的中药归纳为：①α－IFN诱生作用类：党参、灵芝、香菇、茯苓、猪苓等；②β－IFN诱生作用类：黄芪、人参、补阳方、补阴方等；③γ－IFN诱生作用类：人参、黄芪、灵芝、黄芩、黄连、生地、金银花、蒲公英、五味子、芍药、山药等。
诱生TNF TNF主要由激活的单核巨噬细胞和激活的T细胞产生，对某些肿瘤细胞具有细胞毒性和生长抑制作用。研究证实，许多清热解毒中药对TNF的产生具有诱生和促诱生的作用。叶加等报道，用八月扎、广木香、佛手水煎剂灌胃治疗荷瘤小鼠12天，其血清TNF活性显著高于对照组。
具有造血刺激作用的中药从临床到实验研究，均证实了许多中药能刺激骨髓造血，使血象恢复正常，如补肾、健脾、活血化瘀药等。观察温肾活血汤拆方配对药物对红系造血祖细胞的作用，用来筛选有效中药，结果证明，仙灵脾配丹参、黄芪配白术、苁蓉配菟丝子对CFU－E、BFU－E均有提高产率的作用。初步发现仙灵脾配丹参组其集落血红蛋白出现较早。研究单味中药对CFU－GM的作用，发现人参、巴戟天的产率最高，补骨脂、鹿茸次之。白血病化疗后骨髓抑制，可选用上述药物治疗，帮助骨髓造血恢复，避免因严重贫血、粒细胞缺乏及血小板减少引起的并发症，降低死亡率，提高疗效。
临床观察发现中药能延长白血病患者的缓解期，减少复发，研究表明这与中药的免疫增强作用有关。霍俊明等所治存活5年以上的急性白血病11例中，除1例未服中药5年后复发死亡，余10例均长期服中药。何宗健等报道3例分别存活9、10、16年的患者，均系化疗配合益气养阴。麻柔等研制的扶正抗白方（黄芪、首乌等益气养阴药）可改善患者的免疫功能，用药后紊乱的T淋巴细胞亚群逐渐纠正，NK细胞数量先增加后渐降至正常，长期存活者增多。实验研究显示冬虫夏草、清开灵等能提高NK细胞活性，黄芪能逆转因环磷酰胺造成的免疫抑制现象。
白血病患者完全缓解后体内仍残留微量白血病细胞的状态称为微小残留白血病（minimalresidualleukemiaMRL）。MRL是白血病复发的根源。白血病患者免疫功能低下，完全缓解后处于MRL状态，免疫功能虽有所恢复，但仍比正常人低下，如T总↓、T4↓、T8↑、T4/T8↓、NK细胞及LAKC细胞数量减少、活性降低，外周血淋巴细胞经PHA刺激后产生IFN的能力较正常人明显降低。MRL患者免疫功能有缺陷，符中医“邪去正衰”的特点。根据中医理论扶正培本、调整阴阳气血，并适当选用上述调节免疫功能的药物，诱生IL－2、IFN，提高NKC、LAKC等抗白血病活性，使机体达到“正气存内，邪不可干”状态是重建及恢复MRL患者免疫功能，治疗肿瘤性疾病的根本大法。
二、中药在白血病耐药逆转中的作用
多药耐药（MDR）的形成是白血病化疗无效的重要原因之一。现代医学逆转白血病细胞耐药的药物常用钙离子拮抗剂、钙调蛋白拮抗剂、环胞菌素类药物等，但因毒副作用大，或价格昂贵，不宜长期应用以有效地防治白血病细胞耐药性的产生，从而限制了临床上的广泛应用；某些中药具有上述药物类似作用，为逆转白血病细胞耐药提供了又一有效的途径及方法。
类钙离子拮抗剂作用 临床上常用的钙离子拮抗剂异搏定是最早发现并且研究最多的逆转剂，其作用机理是竞争性结合P糖蛋白（Pgp），抑制药物外排，改变药物分布。其有效剂量与中毒剂量非常接近，尤其是对心脏的毒副作用，限制了临床应用。许文林等应用类钙离子拮抗剂汉防己甲素（TTD）作为耐药的逆转剂，TTD能明显增强某些药物（柔红霉素、长春新碱等）杀伤白血病细胞的能力，且无明显毒副作用，不直接破坏细胞；耐药细胞中P－170表达明显高于敏感细胞，推测TTD化疗增效是通过阻断膜上P－170的排泵作用，使细胞内化疗药物浓度增高，致使细胞破坏增加。高贤钧在复习国内外诸多文献后对中草药钙离子拮抗剂进行了综述，许多中草药具有钙离子拮抗作用，如川芎、前胡、丹参、黄芩、赤芍、茵陈、大黄、五味子、当归、泽泻、桃红、补骨脂、金钱草等。由上述药物组成的方剂如小柴胡汤、四物汤、柴胡桂枝汤等显示了良好的协同钙离子拮抗作用。上述药物多为临床上常用的无毒、副作用小的中草药，为中药抗白血病细胞耐药提供了广泛的药源。
类环胞菌素作用 环胞菌素A逆转MDR的机理较复杂，但主要通过抑制Pgp起作用，它还能调节对铂类的耐药，可能与抑制c－fos、c－myc、c－H－ras的激活有关。中药雷公藤在临床上具有与环胞菌素A（CSA）类似的作用，都可用于肾移植后的抗排斥治疗、免疫介导的再生障碍性贫血的治疗，据此推测雷公藤亦具有逆转MDR的作用，但其逆转耐药的疗效及其作用机理尚有待进一步研究探讨。
三、中药在白血病化疗中的辅助治疗作用
近年来越来越多的临床研究表明，中药与化疗配合应用治疗白血病在提高缓解率、延长生存期、改善生活质量等方面较单纯化疗为好。中医药在白血病化疗中的辅助治疗作用主要有以下几方面：
增强化（放）疗的抗白血病作用：用活血化瘀药（当归、丹参、赤芍、川芎、沙参、麦冬、板兰根、山慈姑等）配合化疗治疗急性白血病36例，有效率80.5％，明显高于对照组。活血化瘀药与化疗药联用能增强后者对白血病细胞的杀伤力，增强体液免疫和巨噬细胞功能，改善血液的高凝状态。另有研究表明，复方丹参注射液能增强白血病细胞的放射敏感性，在白血病造血干细胞移植前预处理方案全身照射中起放射增敏作用。
促进化疗所致脏器损害的恢复：大剂量化疗常引起肝脏损害，发生中毒性肝炎，其发生率达70％，使化疗间歇期过长而影响疗效。这类患者从中医辨证多属肝胆湿热壅滞，治则为清热解毒祛湿，疏肝利胆健脾，方药以茵陈蒿汤合丹栀逍遥二陈汤加减，黄疸重者加金钱草，湿盛加苍术、厚朴，有血瘀者加三七、郁金、丹参等。
协同抗生素控制感染：化疗后骨髓抑制期呈全血细胞减少，许多患者粒细胞缺乏，机体免疫功能低下，极易并发感染，虽多数患者用适合的抗生素可以控制，但部分患者感染难以控制，这类患者加用中药治疗后多取得良好疗效。白血病患者感染的中医辨证特点为均属邪毒血热，治宜清热解毒凉血，另据感染部位分别再加宣肺止咳化痰或通腑理气化瘀或除湿利尿通淋等法组成方药。
减轻化疗的消化道副反应及改善全身状况：化疗时及化疗后患者会有不同程度的消化道副反应及其他不适，表现出正气亏损的征象，临床常见的证型有①脾虚湿热壅滞（黄白厚腻苔），治宜健脾清热除湿，方用四君子汤；②阴虚夹湿热（灰黑或褐色厚苔），治宜养阴清热除湿，方用增液汤合上方加减；③热炽阴亏津竭（舌质红绛，苔焦黑粗糙，起芒刺），治宜滋阴清热凉血，方选增液汤加银花、连翘、知母、丹皮、赤芍等；④气阴（血）两虚（舌淡苔薄或淡红少苔或裂纹舌），治宜益气养阴（血），方用生脉饮或四君四物汤加减。