舰娘收益高的远征:心脏术后急性肾损伤的研究进展

    1 心脏术后急性肾损伤的定义

    急性肾衰竭是各种原因所致的肾小球滤过率突然和持续性下降、尿素和其他代谢产物在血液中蓄积而出现的临床综合症，其确切的统一的定义和诊断标准长期缺乏共识。在这种情况下，2005年9月由ISN、ASN、NKF及急诊医学专业来自全球多个国家和地区的专家组成了Acute Kidney Injury Network（AKIN）专家组，决定将急性肾功能衰竭(ARF)改称为急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）。根据急性肾损伤专家共识小组的建议，将AKI的定义为：不超过3个月的肾脏功能或结构方面的异常，包括血、尿、组织检测或影像学方面的肾损伤标志物的异常。诊断标准为：肾功能突然的减退在(48h内)，血肌酐升高绝对值＞26.4μmol(0.3mg/ml);或血肌酐较前升高＞50%；或尿量＜0.5ml/kg/h，时间超过6h（排除梗阻性肾病或脱水状态）。为了正确识别AKI并估计其预后，AKIN工作组提出对RIFIL分级标准进行改进，提出了RIFIL标准的修改方案。建议将AKI分为3期，分别与RIFLE标准的危险、损伤和衰竭等级对应，见表1。

    2 心脏术后急性肾损伤发生的病理生理机制

    心脏术后急性肾损伤发生的病理生理机制比较复杂，其发生机制并未完全明确。一般认为由于血液动力学改变、炎症介质的激活、肾血管栓塞或药物的肾毒性引起肾小管水肿、变性、坏死出现急性肾损伤。基本的病理改变为急性肾小管坏死，这是因为研究者在发生急性肾衰竭患者的尿液中会经常发现颗粒管型。Moran和Myers对10例体外循环时间较长的心脏手术后发生AKI的患者研究发现，肾小球基膜消失，肾小管上皮脱落，肾小管腔内阻塞。推测其可能的原因是：AKI的起始阶段，血管活性物质、血流动力学和肾灌注发生改变，继而出现肾前性氮质血症。细胞三磷酸腺苷缺乏，氧化损伤，导致内皮细胞、肾小管上皮细胞活化，炎症细胞粘附在活化的外髓带直小毛细血管的内皮细胞表面，导致髓质充血，加重近端肾小管S3段缺氧性损伤，大量释放的炎症介质导致其他细胞损伤。随后小管细胞开始增生、再分化（维持期），最终导致小管上皮细胞极化和功能重建（恢复期）。

    3 心脏术后急性肾损伤发生的危险因素

    对需要行心脏手术的患者的心脏病严重程度和全身综合条件进行评价，对其术后急性肾损伤发生的危险性做出准确、客观的评价是非常重要的。已有研究总结了心脏手术后发生急性肾损伤的危险因素，建立了预测模型，这使得高危人群可以得到更多的肾脏关注及保护。这些研究中，公认的危险因素包括左心室功能下降或充血性心力衰竭、糖尿病、外周血管病变、术前IABP的使用、慢性阻塞性肺病、急诊手术和术前肾功能异常。

    术前肾功能异常是心脏术后AKI发生的最重要的危险因素。术前肾功能异常的患者心脏术后AKI的发生率明显增加。Chertow等人对43个医疗中心的42773例行冠脉搭桥或瓣膜置换术的患者进行统计分析，发现AKI的发生率与术前肾功能不全显著相关，随着肌酐清除率的下降，发生AKI的危险性直线上升。Devbhandari等研究比较了两组患者的临床资料，发现术前Scr＜200umol/L（19172例）和术前Scr＞200umol/L的两组患者，术后AKI的发病率分别为0.7%和13.6%。而其他的危险因素如心脏射血分数下降、糖尿病、外周血管病变、术前IABP的使用、慢性阻塞性肺病等都可以引起容量血管收缩、肾脏灌注不足、缺血再灌注损伤等病理生理变化，使肾脏储备功能下降或肾脏处于不显性缺血状态，导致肾脏更容易受损，增加心脏术后AKI的发病率。

    4 心脏术后急性肾损伤的生物学指标研究进展

    急性肾损伤概念的提出目的是将急性肾衰竭这一临床综合症的临床诊断提前，在GFR开始下降、甚至肾脏有损伤（组织学、生物标志物改变）而GFR尚正常的阶段将之识别，以便尽早干预。血肌酐（Scr）、尿量是是目前临床诊断急性肾损伤最常用的指标。虽然有研究证实术前血肌酐水平的轻微升高与预后不良呈正相关，但是，人们认识到血肌酐变化没有特异性，既不能反映肾损伤的性质（如缺血或中毒）、损伤的部位（如肾小球或肾小在肾功能损伤早期），也不能判断损伤的程度。血肌酐对肾小球滤过功能的轻微改变不敏感。血肌酐值在肾功能丧失50%以上才起变化，其变化落后于肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）。同时其还受到年龄、性别、进食、肌肉容量、药物、水化情况等因素的影响。因此研究者开始寻找敏感性和特异性更好的AKI生物学指标。近年来，对心脏外科术后肾功能监测进行了大量的研究，发现了敏感性和特异性较高的生物学指标。

    4.1 中性粒细胞白明胶酶相关栽脂蛋(neutrophil gelatinase-associated lipocalin NGAL)

    NGAL是一种调控肾小管上皮细胞凋亡的蛋白分子，正常情况下肾组织很少表达，肾缺血引起肾损害时其在肾组织中的表达明显上调并在数小时内可以在尿液中检测到。美国Cincinnati儿童中心曾对20例接受心脏分流术并在术后发生AKI的儿童尿进行研究发现，尿液中NGAL能在术后2h内高水平的表达，而Scr的升高则发生在术后1-3d内。尿NGAL浓度在50ug/L 作为诊断的分界值时，其检出急性肾损伤的敏感性为100%，特异性为98%。除了尿NGAL外，血浆NGAl已能够早期检测心脏术后急性肾损伤的发生。Sampurna M等对50例行体外循环手术的患者血浆和尿液的NGAL 检测，证实术后出现急性肾损伤的患者血浆和尿液中的NGAL在术后2小时明显升高，早于血肌酐的升高，并且对于预测心脏术后急性肾损伤的发生，有较高的灵敏度和特异性。因此NGAL可以作为AKI早期的一种敏感性和特异性较高的生物学标志物。

    4.2 半胱氨酸蛋白酶抑制蛋白C（Cyatatin C）

    Cyatatin C是一种碱性小蛋白分子，是近年来发现的反映肾功能受损的良好标志物，由于其相对分子质量小，能自由通过肾小球滤过膜，不被肾小管重吸收和分泌，不再重新回到循环中，因此，是反映早期肾功能损伤较理想的标志物。在一项关于132例需行心肺旁路手术的病人前瞻性研究中，梁馨芩等人发现，以Cyatatin C作为AKI的诊断时，（ROC）曲线下面积为0.882，当以Cystatin C升高≥50%基础值为界值作为诊断标准时，其敏感性为92%，特异性95%。并且Cystatin C较Scr提早出现。提示Cystatin C可以作为AKI的预测指标，其意义有利于早期对AKI进行预防和干预。Haase-Fielitz A等人对100例成人心脏术后血清Cystatin C和血浆NGAL进行检测，发现NGAL和Cystatin C是很好的预测AKI发生的生物学指标。以Cystatin C血清浓度＞1.4mg/ml时（ROC）曲线下面积为0.99,灵敏度和特异性分别为100%和90%。

    4.3 肾损伤分子-1（kidney injury molecule-1，KM-1）

    KM-1是一种跨膜蛋白，在正常肾组织中几乎不表达，但在缺血及肾毒性损伤后的人近曲小管上皮细胞中却呈高表达状态。Han等曾对40例临床病例进行前瞻性研究发现,人类KM-1蛋白可以在缺血性肾损伤后12h内在尿中测得, 且因缺血导致AKI的患者其KM-1值的升高程度远远高于其他形式的急性或慢性肾损伤。相对于Scr及其他一些标志物, KM-1无论从特异性还是敏感性都远远优于其他,且它对区分近端小管损伤有较高的特异性。而在最近的研究中，通过对心肺转流术后的患儿研究观察到，术后发生AKI的患者尿KM-1在术后6-12h就开始明显增高，血肌酐的增高则在术后的24-48h。在对103例心肺分流术后患者进行的队列研究中，30%发生急性肾损伤者，术后2h尿中KM-1上升约40%，24h上升超过100%。上述研究表明KMI-1可作为一种早期诊断AKI的敏感指标。

    4.4 白介素-18（Interleukin-18，IL-18）

    IL-18是白介素-1家族的成员之一，肾小管上皮细胞是Caspase-1和IL-18的重要来源，当受到缺血等刺激后，前体IL-18迅速表达并被Caspase-1激活，参与肾损伤和修复过程。已有实验证明，在缺血性肾损伤中，IL-18能在近端小管被大量检测到，尿中IL-18在已经确诊AKI的病人中有90%的特异性和敏感度，且缺血性ATN患者在Scr值尚未明显增高前就能检测出高价的尿IL-18值。Parikh等观察发现行心肺旁路术(CPB) 的先心病儿童术后发生AKI的患儿尿IL-18在术后4-6h即开始升高，12h上升25倍达到峰值，48小时后开始下降。4、12、24 小时ROC曲线下的面积分别为61%、75%、73%。而若以传统的Scr增高至少50%为AKI诊断标准，则迟至术后48-72h方可明确。但是，Haase等的研究则发现，并发AKI的患者术后即刻及术后24h的尿IL-18与无AKI的患者之间无明显差异，所以认为尿IL-18并不是预测AKI的可靠指标。故IL-18是否具有早期预测心脏手术后AKI 发生的临床运用价值，值得我们进一步研究。

    除了上述的介绍的生物学指标外，还有许多其他的指标尚在研究中，如肝脂肪酸结合蛋白（L-FABP）、角质化细胞衍生趋化因子、尿N-乙酰-β-氨基葡萄糖苷酶（NAG）等。新的生物学指标与肌酐、尿量等传统指标相比，在心脏术后AKI早期诊断、严重程度及预后提供重要的信息。

    5 心脏术后急性肾损伤的治疗

    5.1 药物治疗

    5.1.1 速尿速尿是临床最常用的利尿剂，通常认为速尿可以通过防止肾小管阻塞和降低氧耗而减少AKI的严重度。在动物试验中，速尿证实对于缺血再灌注引起的肾损伤有保护作用。但在临床研究中发现速尿并没有肾脏的保护作用，并且速尿的使用可能会增加AKI的发生率。

    在一项随机、双盲、对照研究中，126名接受心脏手术的患者被随机三组:接受肾剂量多巴胺组，使用速尿组和安慰剂组。结果发现，与安慰剂组相比，速尿的使用不但没有肾脏保护作用，而且导致肌酐清除率下降，心脏术后AKI的发生率升高。而在另外一项随机双盲前瞻性的临床试验研究中，对于术前有肾功能不全、糖尿病、左心室功能不全的心脏外科高危患者，使用速尿组与安慰剂组相比，速尿的使用只能使患者的尿量和液体需要量增加，并没有减少AKI的发生，证实速尿对于心脏外科高危患者的术后肾功能没有保护作用。

    5.1.2 小剂量多巴胺多巴胺是多巴胺受体激动剂，其不同的静脉注射用量对血液动力学的产生的效果不同，小剂量的多巴胺（2-5ug/kg/min）可以使肾血管扩张，增加肾血流量，进而改善肾血流灌注，并且小剂量多巴胺尚有排钠利尿作用。所以小剂量的多巴胺作为肾脏保护药物被广泛使用。但是研究表明,小剂量的多巴胺仅仅使尿量增加，在肾脏保护作用方面并无显著疗效。在一项对46例肾功能正常的患者研究中发现，冠脉搭桥术中使用肾剂量（0.5-4.0ug/kg/min）的多巴胺与对照组相比，肾损伤的标志物明显（RBP）升高，所以认为肾剂量的多巴胺并不能保护肾功能，并且在术后早期会加重肾小管的损害。

    5.1.3 非诺多泮非诺多泮是多巴胺1受体激动剂，是一种快速的血管扩张药。其诱导小动脉扩张，从而降低动脉压，扩张肾血管致肾血流增加，已被用来预防AKI的发生。Caimmi PP等人研究表明心脏术前有肾功能障碍的患者在术中及术后早期给予小剂量的非诺多泮（0.1-0.3ug/kg/min），可以改善肌酐清除率，保护肾功能。但是也研究表明，在心脏外科高危患者中，术中非诺多泮的使用并没有减少AKI的发生，未显示出有肾脏保护作用。

    5.1.4 利钠肽(natriuretic peptide,NP)利钠肽家族包括心房利钠肽（atrial natriuretic peptide，ANP，A型，心钠素），脑利钠肽（brain natriuretic peptide，BNP，B型，即脑钠素）。ANP、BNP为心脏循环激素，主要来源于心房、心室，具有较强的利钠、利尿、舒张血管、抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）和抗血管平滑肌细胞及内皮细胞增殖的作用。利尿肽通过维持入球小动脉的张力，扩张出球小动脉来增加肾小球的滤过率，从而增加肾脏的滤过分数。研究表明，ANP有肾脏保护作用。与对照组相比，冠脉搭桥的患者在术中持续静脉输注人重组ANP（0.2ug/kg/min），术后尿肌酐和肌酐清除率在术后短期内明显升高，小剂量的重组ANP可以预防术后AKI的发生。

    奈西立肽即重组人B型利钠肽（nesiritide）也证明在原有肾功能损害的心脏手术患者应用时，有肾脏保护作用。Chen等研究人员，在对40名术前存在肾功能不全的并接受体外循环手术的患者研究发现，接受小剂量奈西立肽治疗的患者与接受利尿治疗的对照组相比，术后短期及肌酐水平明显减低，肌酐清除率明显升高，并且没有增加不良事件的发生。

    在一项Mentzer等人进行的多中心、随机、双盲的研究中发现，将合并有左室功能障碍的并行体外循环下的冠脉搭桥手术的患者随机分为两组，在麻醉期间接受奈西立肽用药组与使用安慰剂组，术后对肾脏研究的观察终点的观察比较治疗者较安慰剂组明显好转（Scr最高值为13.3umol/L, 对照组为30.1umol/L,P＜0.001），并且治疗组术后24小时尿量明显增加、肌酐清除率下降的程度明显降低、住院时间明显缩短。研究结果表明，对围手术其左手功能不全的患者，术前、术中使用奈西立肽有短期的肾功能改善作用。

    5.1.5 可乐定在一项156例接受冠脉搭桥手术患者的临床试验中，术前使用可乐定组与安慰剂组相比，血液动力学更稳定，并且增加术后肌酐清除率。证实预防性使用可乐定，可以防止肾功能恶化。

    上述药物尽管有研究证实可以预防心脏术后的肾损伤，但是对于其干预的效果临床意见并不一致。这可能是因为心脏术后AKI的发生机制比较复杂，单一的治疗方案可能难以奏效。药物干预的临床效果需要更多的试验证实。

    5.2 肾脏替代治疗

    心脏手术后AKI内若科保守治疗无效，应掌握指征，及时行肾脏替代治疗。肾脏替代治疗包括腹膜透析（PD）、间断性血液透析（IHD）和连续性肾脏替代（CRRT）治疗。腹膜透析的效果相对较差，故适合于血流动力学不稳定、对血流动力学变化耐受性差及有出血倾向或正出血的患者，特别是血管通道建立困难或婴幼儿首选腹膜透析。而对于血流动力学不稳定、高分解代谢、体液负荷过多、合并多脏器功能不全的重症AKI患者更适合选择CRRT治疗。Bell等研究了32个ICU的2202例AKI患者，发现分别采用CRRT和IHD治疗的两个组，肾功能不恢复的比例为8.3%和16.5%，提示CRRT对肾功能的恢复更有帮助。

    目前AKI透析治疗的最佳时机尚未统一标准。而早期积极的采用连续性静脉- 静脉血液透析滤过治疗（continuous veno-venous hemodiafiltration,CVVHDF）治疗，则可以明显改善心脏术后AKI患者的预后。Demirkilic等对61例心脏手术患者进行分析,这些患者被随机分为两组:第1组27例,不考虑尿量，当血清肌酐＞5mg/dL或血钾＞5.5mEq/L时,接受连续性静脉静脉血液透析滤过(CVVHDF)；第2组34例，当术后用利尿剂，8h尿量仍＜100ml且尿钠＞40mEq/L时行CVVHDF治疗。第1组开始治疗时为术后(2.6±1.7)d,第2组为(0.9±0.3)d。第一组结果显示机械通气时间、ICU停留时间和死亡率显著低于对照组。

    另外一些研究者则认为对于心脏术后发生AKI的高危患者，可采取预防性的血液透析治疗。Durmaz等人进行的一项研究中，44例术前Scr高于2.5mg/dl并接受冠脉搭桥手术的患者被分为两组，一组接受术前预防性血液透析治疗，一组术后发生AKI再行血液透析治疗。结果发现预防性透析治疗组术后死亡率与对照组相比明显降低（4.8%VS30.4%），并且术后并发症发生率、ICU停留时间、住院时间也明显降低。

    心脏术后AKI发生率高，一旦发生不但增加患者的医疗费用，还明显增加患者的死亡率和致残率。心脏术后AKI的发生机制较复杂，现在其确切的机制并未明确。而一些最新的生物标志物的出现，可以帮助我们及早发现AKI，并及早采取治疗措施。尽管许多药物显示可以改善AKI患者的预后，但是临床意见并不统一。而一旦出现AKI，尽早行肾脏替代治疗可能是比较好的选择。