胎铃:航空药理学的研究进展

ZHAN Hao.
Institute of Aviation Medicine, Air Force,Beijing 100036

　　Objective　Advances in aviation pharmacological research home and abroad were reviewed and suggestions on research of this field in our country were put forward.　Literature resource and selection　Research papers,reviews and written research reports in this field.　Literature quotation　Thirty-nine published papers and 6 written research reports were cited.　Literature synthesis　Advances abroad were summarized in 5 areas: the application of psychoactive drugs (central stimulants and hypnotics) during war time, aviation ergonomical evaluation and application of protective drugs against nuclear and chemical warfare, evaluation and application of anti-motion sickness drugs, application of hypotensors and hypolipemic agents, enaction on drugs administration and drug or toxic identification after aircraft accidents in aircrew. Status and countermeasures on aviation pharmacological research in our country were introduced.　Conclusions　Significant advances have been obtained in military and civil aviation pharmacology in recent years. Great efforts should be made to elevate the levels of research and application of this field in our country.
　　【Key words】　Aerospace pharmacology　Drug　Flight performance

　　早在1961年，美国学者 Schmidt 提出了 aviation pharmacology (航空药理学)和 aviation pharmacologist(航空药理学家)等名词，并对第二次世界大战期间飞行人员用药及航天员的用药问题提出了总结性的观点^［1］。近半个世纪以来航空药理学研究的发展说明，它是药理学与航空医学交叉渗透的产物，在理论上应属于药理学范畴，在应用上与军事和民用航空实践密切相关。基于药理学和航空医学的定义可以认为，航空药理学是研究航空条件下或在航空应激因素影响下药物与机体相互作用的学科，目前侧重于研究药物对飞行工作能力的影响，并通过合理用药来提高飞行人员的工作能力。现就该领域国外的主要研究进展及我国的现状和对策综述为下。

　　1.应用精神药物调节飞行人员睡眠和抗疲劳，以保持和提高飞行人员在高技术条件下的局部战争中的作战能力：高技术条件下的局部战争中，飞行人员要作跨时区远距离飞行，或在一段时间(数日或数周)内正常睡眠节律紊乱条件下重复飞行，睡眠不足与疲劳问题非常突出，加之应激反应的干扰会加重疲劳，削弱飞行人员的战斗力。英、美、法等国空军飞行人员在近代几次高技术条件下的局部战争中(马岛战争、海湾战争等)均使用了短效类催眠药以调节睡眠和中枢兴奋药以抗疲劳，这已成为战时航空卫生保障的一项重要措施^［2,3］。即使象美军空袭利比亚那样的一次性长时间夜航，亦在飞行前昼间要求飞行人员服用催眠药以充分睡眠休息，同时在持续夜航中使用兴奋药抗疲劳和提高中枢觉醒状态^［4］。英国皇家空军航空医学研究所的研究认为，作息模式的处理和催眠药物可以保持好睡眠，但不足以在长时间夜航飞行中充分保证警觉，还应合理使用兴奋药^［5］。战时飞行人员用药的种类包括短效类的镇静催眠药速可眠、甲羟安定和三唑仑等，中枢兴奋药右旋苯丙胺、咖啡因和莫达非尼等。其中，由法国研制的新型中枢α₁ 受体激动剂莫达非尼是迄今最好的抗疲劳药物，可维持工效数十小时，无明显不良反应，长期用药不易产生成瘾和依赖，已受到北约军队的重视。另据英国的研究，拟多巴胺药物pemoline在持续紧张飞行任务中具有潜在应用价值^［6］。此外，新型催眠药左比坦和佐匹克隆被认为是安全有效的催眠药^［7］。目前的研究表明，褪黑素具有调节生物节律和减轻飞行人员时差反应的效果^［8］，但美国航空医学专家对飞行人员使用褪黑素的问题持慎重态度，认为其长期效应尚待进一步研究^［9］。
　　2.核化生条件下飞行人员防护药物的航空工效学评价：核化生条件下，应用药物预防辐射引起的呕吐，对抗毒剂的杀伤作用，从而提高飞行人员的工作能力和保障生命安全具有重要的军事应用价值，但这些防护药物本身对飞行工作能力的影响需进行系统研究。美国空军阿姆斯特朗实验室对止吐药竞争性5-羟色胺₃(5-HT₃)受体阻断剂格雷西隆(granisetron)和枢复宁(ondansetron)的研究表明，健康成人对这两种药物的耐受性好，未见认知、精神运动和主观感觉方面的副作用^［10］，这两种药物亦对9名飞行员在F-16模拟器上的飞行能力无不良影响^［11］，说明在高度辐射危险的条件下，服用这两种药物预防呕吐是较为安全的。有关临床资料和动物实验证实，5-HT₃受体阻断剂对X-线、γ-线及中子辐射引发的恶心、呕吐均有较好的预防作用。飞行人员通常采用着防化服的方法来预防化学或生物战剂的毒害，但在极其危险的条件下还需加服防护药物才能确保安全。美国空军对神经性毒剂(nerve agents)防护药阿托品、吡啶斯的明、解磷定和氯磷定对人体视觉及中枢功能、在不同温湿度环境中人体体温调节能力、+G_Z耐力、模拟及实际飞行能力的影响进行了大量研究，其中对可逆性胆碱酯酶抑制剂吡啶斯的明的研究尤为系统和深入。研究结果表明，单一剂量的吡啶斯的明(30 mg)对战术运输机飞行人员的飞行操纵和生理功能无不良影响^［12］，重复用药4天对人体+G_Z耐力无明显副作用^［13］，用药后短期暴露于轻度缺氧条件亦不损害人体的操作能力^［14］，说明服用该药飞行是安全的。海湾战争中美军(包括飞行人员)实际用药后不良反应的调查表明，胃肠道症状是主要的副作用，另外还可出现轻度体温升高，不过，不影响高温舱中的运动耐力，但这些不良反应亦与沙漠环境温度过高、参战人员心理应激反应较重有关^［15］。
　　3.抗运动病药对飞行工作能力的影响：由于各种运动环境均可诱发运动病，所以安全有效的抗运动病药在军事医学、航空航天医学等领域均有应用价值。研究表明，抗胆碱药、组胺H₁受体阻断药、肾上腺素能受体激动药以及桂利嗪(钙拮抗剂)、苯妥因(抗癫痫药)和卡温通(脑血管扩张药)等均有一定的抗运动病效果，同时亦对中枢认知和操作功能有一定的副作用，其中对东莨菪碱及其复方制剂的评价最为系统。以抗科里奥利(Coriolis)剌激诱发的运动病为例，单用东莨菪碱1 mg可使头动次数增加183次，若与10 mg苯丙胺合用可使头动次数增加到201次^［16］。在抛物线飞行(产生0 G、1 G、1.8 G、2.0 G)条件下,颊粘膜含服1　mg东莨菪碱可明显减轻恶心和呕吐症状^［17］。自70年代以来，口服0.3 mg东莨菪碱加5 mg苯丙胺被定为预防航天运动病的最佳用药方案^［18］。从认知和操作功能的研究来看，东莨菪碱片剂及贴敷剂均有一定的副作用，而与苯丙胺合用后可以得到改善^［19］。目前，飞行人员最常用的抗运动病药为0.3～0.6 mg东莨菪碱与5～10 mg苯丙胺合用，或异丙嗪与麻黄碱各25 mg合用，提前1 h口服。但抗运动病药不做为飞行人员常规用药，在飞行人员适应新运动环境之前用药可防止条件性运动病，空降兵部队在恶劣天气作长时间低空飞行时，用药可有助于保持旺盛的战斗力到达战区或目的地^［20］。
　　4.降压药与降血脂药在飞行人员中的应用：飞行职业的特殊性使飞行人员的高血压、高血脂等病症较为突出，而心血管功能又与飞行耐力密切相关，用药取得疗效与保证飞行安全存在矛盾。但随着大量安全有效的抗高血压药物的出现，许多过去因高血压而丧失资格的飞行员，现在仍能参加飞行，特别是许多良性高血压，对利尿剂、β-受体阻断剂、钙拮抗剂等有良好反应^［21］。80年代中期以前，飞行人员的抗高血压药仅限于利尿剂和β-受体阻断剂，且高性能喷气式战斗机飞行员只能用利尿剂；80年代后期，钙拮抗剂和血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitor, ACEI)被推荐到飞行人员中使用；1991年，ACEI被获准在英国空军飞行人员中使用^［22］。一般来说，化学结构亲水性的β-受体阻断剂中枢副作用相对较轻，但有研究表明吲哚洛尔亦对直升机飞行操纵具有一定的副作用^［23］。正常血压者服用卡托普利后+G_Z耐力(收紧慢增长率)有明显降低^［24］，因而高性能战斗机与特技飞行的飞行员服用此类药物应注意+G_Z耐力的变化。服用降压药物后能否在队飞行是很受航空医师关注的问题。目前总的趋势是有选择性地部分接受降压药(利尿剂和β-阻断剂)在飞行人员中使用。美国联邦航空局(FAA)规定，正在服用可接受的降压药的飞行人员为能控制血压且无明显的副作用，FAA允许体检医师向其颁发二级或三级体检合格证。澳大利亚民用航空法规定申请体检合格证的飞行人员必须血压正常，需用药物控制血压的要经民用航空医学主任批准，体检鉴定时应考虑药物的副作用，作特技飞行的飞行员不能使用β-阻断剂。加拿大空军认为β-阻断剂可用于非高性能机种飞行人员的高血压病患者。《中国民航民用航空飞行人员体检鉴定标准(GB 16408.1-1996)》中规定，应首选噻嗪类利尿剂，需服用其它降压药治疗的应暂停飞行。动物实验的结果说明，冠脉扩张药潘生丁并不能改善+G_Z暴露下的冠脉流量，反而使动脉血压降低和大部分内脏血流灌注不足，在飞行人员用药时亦应注意对+G_Z耐力的影响^［25］。对于军事飞行人员，尤其是喷气式或高性能飞机飞行员，应首选结合胆汁酸的降脂药，因其已在临床上长期使用，疗效较好且安全，但携带不便，易产生胃肠症状，不易被飞行人员接受。苯氧异丁酸类衍生物和羟甲戊二酰辅酶 A(HMG-CoA)还原酶抑制剂具有更强的降脂作用，且易于接受，短期和中长期用药的严重副作用较少，可推荐飞行人员使用^［26］。总之，飞行人员服用心血管药物治疗期间应限制飞行，并结合治疗后的心血管功能和整体健康状态重新考虑飞行资格。关于在队飞行期间的用药方案应在较系统的航空药理学研究的基础上制订，并由管理机关批准。
　　5.由权威机构制定飞行人员用药规定，重视对飞行人员用药(毒品)、酒精的监测与事故分析，以确保飞行安全：美国是基于食品药品管理局(FDA)批准的药物和处方，由FAA制定、修订飞行人员用药规定。飞行人员用药大约分以下六类：①服用安全，如扑热息痛；②在航医指导下服用安全，如阿莫西林；③飞行人员用药史和体检认为安全，如痛风宁；④需停飞3个药物半衰期(t_1/2)，如可待因；⑤需停飞5个t_1/2，如安定；⑥禁用，如氯丙嗪^［27］。国外重视对飞行人员用药(毒品)、酒精的监测和飞行事故的毒物、药物因素的分析、鉴定。酒精既是历史悠久、普遍使用的药物，又是具有药理效应的食物。国外的大量研究表明，酒精能降低呼吸的气体交换，使肺泡及动脉氧分压下降，导致动脉血氧饱和度降低，同时酒精又对氧的运输和细胞的氧化代谢产生不良影响；饮酒还降低飞行员的加速度耐受性,饮中等量的酒可使人的加速度耐力下降0.1～0.4 G，饮4盎司(约24.4 g)威士忌2～4 h后加速度耐力降低0.2 G；酒精使+G_Z作用下的工作能力下降更为明显，当血液酒精浓度为21.07 mmol/L，在＋1 G_Z时工作能力下降40%，且每增加＋1 G_Z，工作能力降低10%^［28］；随着血液酒精浓度进行性增加，飞行人员的飞行操纵能力逐渐降低^［29］。50年代曾有研究表明，血液酒精浓度在10.85 mmol/L以下时就能降低完成熟练操作的能力，甚至4.34 mmol/L就可对操纵能力产生不良影响。此外，饮酒还影响眼动控制系统，使平衡机能减退。因此，一般禁止飞行人员飞行前12 h饮酒。最近的研究表明，大量饮酒后的撍拮頂反应将使飞行人员的工作能力受损达48 h，即使此时血液酒精浓度为零。1962～1973年美国空军4 200起飞行事故和事件中，与药物有关者占64起，与饮酒有关者25起，共计损失飞机66架，死亡128人^［30］。美国北卡罗来纳州1985～1994年间的337次民航飞行事故中，对91%的飞行员和72% 的非飞行员进行了酒精测定，其中血液酒精阳性者为12%，飞行员占7%^［31］。1990～1998年美国大型客机飞行事故的调查结果说明，69架次的事故中死亡飞行人员69人，副驾驶员44人，共计113人，其中死亡者血液酒精浓度>FAA标准(8.68mmol/L)的占13.3%^［32］。据1999年美国航空航天医学年会的论文资料，1991～1996年致命性飞行事故中，47起(2.2%)与服用扑尔敏有关^［33］。以上说明酒精与药物造成的飞行事故仍值得高度重视。

　　1.我国航空药理学的主要研究进展：在抗运动病药的研制与开发中，我国取得了创新性成果。军事医学科学院毒物药物研究所研制的抗运动病药盐酸苯环壬酯为I类新药，具有与东莨菪碱相似的抗运动病效应，副作用较东莨菪碱小^{［34，35］}。航天医学工程研究所与防化研究院研制的新型抗胆碱药ST93-1对秋千摆动刺激诱发运动病的保护率高于东莨菪碱，且副作用少于东莨菪碱^［36］。空军南京医院成功研制了东莨菪碱贴片(透皮控释制剂)。在航空药理研究方面，空军航空医学研究所开展了较系统的用药与飞行人员应激工作能力方面的研究，并已取得了阶段性成果。我国航空药理学工作者观察到一些药物对航空应激因素(如+G_Z和缺氧)作用下组织超微结构损伤和代谢异常具有保护作用，如天然抗氧化剂茶多酚对 +G_Z作用下鼠脑损伤具有保护效果^［37］，血小板活化因子拮抗剂天保宁对急性低压缺氧肾损害具有防护效应^［38］。此外，空军航空医学研究所和民航华北管理局对我国千余名军事和民航飞行人员在队用药现状进行了调查，有助于进一步提高飞行人员在队合理用药水平和发挥药物在保障和提高飞行人员健康中的作用。我国该领域首部学术著作《航空药理学》的出版亦有利于航空药理知识的普及和研究水平的进一步提高^［39］。
　　2.中药在航空医学中的应用具有我国特色和优势：60年代以前，前苏联科学家发现远东的一些植物药可提高机体对不利环境因素的耐受性，使机体的生命活动保持在正常水平，这些具有提高机体非特异性抵抗力的药物称为撝率视翑，包括人参、刺五加、红景天等。我国(以及前苏联)的大量研究表明，以上致适应性植物药可明显提高机体对缺氧、加速度、辐射、冷热等航空航天应激因素的抵抗力^［40］。而基于祖国医学理论研制的复方中药制剂则具有更加明显的效果，如复方党参片与参芪花粉片可提高机体缺氧耐力^［41］、复方红景天可提高机体的低氧运动能力^［42］、强力素与健力素可增强体质和提高飞行人员的抗疲劳能力^［43］、微达康有明显的抗微波辐射作用^［44］、阿多拉扶正霖可显著降低歼击机飞行员外周血淋巴细胞高微核率^［45］、舒尔丹可促进噪声性听力损失的恢复^［46］。笔者近年来的研究及大量相关资料表明，氧自由基引起的脂质过氧化反应是多种航空应激因素损伤的细胞生化学机制之一，而从我国传统饮料绿茶中提取的天然抗氧化剂茶多酚具有抗多种因素(缺血缺氧、辐射、有害气体)诱发的过氧化损伤、提高飞行人员的抗氧化能力、改善微循环、降血脂等作用，茶多酚在提高飞行人员健康水平中的作用值得进一步深入研究^［47］。
　　3.关于加快我国航空药理学研究工作的建议：由上可见，我国的航空药理学研究，无论在广度还是深度上均与国外存在明显差距。长期以来我国航空医学界一般主张飞行人员飞行中禁止用药，对飞行间隔用药亦有严格规定，加上经费、设备和人员等因素的制约,我国该领域的专业研究队伍的基础还较为薄弱，航空医学专业学员尚未开设航空药理学的专门课程，较为系统的实验研究尚在起步阶段，在飞行事故调查中还未开展常规性的药物毒物检测，药物在航空卫生保障、尤其是保持和提高飞行人员应急工作能力方面的作用尚未达到实际应用，飞行人员在队用药还存在诸多问题。如何加快我国航空药理学的研究与应用？笔者认为:①应加强该学科知识的教育普及和前沿进展的介绍，使航空医师能正确应用航空药理学知识指导飞行人员在队合理用药；同时，向飞行人员普及相关知识亦有利于飞行安全。②充分借鉴国外的成功经验，针对我国军事和民用航空医学中的一些与用药密切相关的实际问题(如军事飞行人员应急工作能力保障、民航飞行人员降压药物的使用等)，集中力量，协作攻关，在较系统的航空药理学研究的基础上确定适合我国飞行人员的用药方案。③继续加强中药在航空医学中的应用研究，特别是应重视和发挥中药在防治飞行人员常见病、多发病中的应用，利用中药的保健作用调节飞行人员的神经内分泌免疫和细胞代谢功能,从而提高其整体健康水平。④应尽快组建制订飞行人员用药规定的国家权威机构，应重视飞行人员自行用药、饮酒的监测和飞行事故中药物、毒物因素的分析、鉴定，以确保飞行安全。⑤在某些领域大胆开拓、创新，赶超国际先进水平，如研制适合飞行人员服用的新药或药物新制剂的开发、航空药物代谢动力学的理论与应用研究等。笔者深信，伴随新世纪的到来，我国军事和民用航空事业的进一步发展必将使我国航空药理学的研究与应用提高到一个新的水平。

志谢：本文承军事医学科学院毒物药物研究所刘传缋研究员、空军航空医学研究所于立身研究员审阅，谨致谢忱!

作者单位：100036　北京，空军航空医学研究所

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