重生之叶赫那拉东哥:肺癌靶向治疗研究进展

肺癌是欧美绝大多数工业发达国家，以及大部分发展中国家癌症死因的首位。目前，肺癌的主要治疗方法是以外科手术为主的多学科综合治疗，放疗、化疗和生物治疗等。外科手术为主的多学科综合治疗治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的5年生存率为30％～40%，其中Ⅰ期NSCLC外科手术治疗的5年生存率可达80%～85%；放疗治疗肺癌的5年生存率低于5%；化疗仅能使极少数Ⅰ期小细胞肺癌患者获得长期生存，而对NSCLC而言，仅能延长患者的生存时间和改善生活质量，不能使NSCLC，尤其是中晚期NSCLC患者获得长期生存。

近年来，分子生物学和人类基因组学的发展使人们对肺癌癌变、侵袭转移的分子机理，以及一些生物信号传导通路的认识得到进一步加深，并为肺癌的早期诊断和开发新的治疗方法提供了机会。“肺癌靶向治疗”就是20世纪末医药界贡献给人类的一个“礼物”。

关于什么是“肺癌靶向治疗”的问题，迄今尚无大家公认的定义。从肿瘤学的角度出发，所谓“肺癌靶向治疗”应当包括两种概念，即抗肿瘤药物或抗肿瘤制剂特异性地作用于肿瘤细胞，不作用或仅很少作用于正常细胞，因此只杀死肿瘤细胞而不杀伤或仅很少损伤正常细胞的抗肿瘤药物、抗肿瘤制剂或抗肿瘤方法；其次是只给正常组织细胞很小的毒性。因此，我们可以把“肺癌靶向治疗”定义为：应用单克隆抗体、基因、脂质体、光动力学、同位素、反义寡核苷酸等特异性地作用于肺癌细胞细胞膜表皮生长因子受体、信号传导通路中的特定酶位点、生长因子受体，以及肺癌细胞增殖、分裂、侵袭和转移相关基因的特定靶点，特异性地作用于肺癌细胞，不作用或很少作用于正常细胞，在杀死肺癌细胞的同时不杀死或极少杀伤正常细胞，同时又能极大地降低宿主毒性反应的治疗药物或治疗方法。

第二节肺癌“靶向治疗”历史回顾

人们很难定义肺癌“靶向治疗”是从什么时间开始的。就像其它领域的科学技术发展一样，恶性肿瘤的靶向治疗也包括许多种类和分支。因而，难以对其每个方面都进行严格的时间上的统计，也不可能对所有具有靶向形式的治疗都进行复习，

肺癌靶向治疗的历史可以大体分为以下几个阶段: (1)“肺癌靶向治疗”的萌芽阶段;(2)“肺癌靶向治疗”新理论形成阶段;(3)“肺癌靶向治疗”从理论证实到转化为药物开发阶段;(4)“肺癌靶向治疗”临床试验和推广应用阶段。

第三节表皮生长因子受体作为治疗靶点

 一、EGFR生物学

EGFR是ErbB家族成员之一。EGFR由细胞外区、跨膜区和细胞内区构成（图1）。EGFR通过细胞外区结合诸如EGF、TGFα和HBEGF一类配体而被激活。一旦EGFR与一种配体结合，就会在细胞表面形成受体同源二聚体或异源二聚体。EGFR最常见的异源二聚体化类型是Her-2。已经证明NSCLC亦能合成TGFa和HBEGF，二者均是EGFR的配体，这些生长因子似乎与EGFR形成旁分泌反馈环，其结果是在肺癌发生中起重要作用。配体与EGFR结合导致细胞内区的自动磷酸化，以及细胞内酪氨酸激酶活性的激活。酪氨酸激酶磷酸化常伴随下游信号传导蛋白分子的激活，下游信号传导蛋白分子包括Src2、GRB2、SH3和SOS。由上述复合物介导的下游信号导致不同信号通路的激活。其中一个主要信号通路为ras通路。伴随EGFR的激活，自动磷酸化受体与GRB2的SH2区结合，通过SH3区、GRB2与SOS结合，因此EGFR酪氨酸激酶的激活导致SOS向胞膜区移动。可通过不同方式对ras通路进行靶向治疗，以抑制H-ras的表达和通过应用反义寡核苷酸抑制其下游靶点CRAF1。几种能有效地减少H-RAS（ISIS 2503）或CRAF1（ISIS 5132）表达的寡核苷酸硫酸衍生物被ISIS制药公司开发出来。阻断PKCa的反义寡核苷酸治疗肺癌的研究已经进入Ⅲ期临床试验。RAS激活的下游信号效应包括苏氨酸/丝氨酸激酶RAF，促分裂激活蛋白激酶（MAPKS）1和2（MEK1和MEK2），MAPKs ERK1和ERK2。这些旁路的激活导致细胞周期蛋白D1。细胞周期蛋白D1在EGFR和维甲酸之间起连接作用。Muller等进行了类似的研究，表明维甲酸对EGFR有转录调节作用。

除RAF/MAPK通路外，RAS还能激活其它几种效应通路，还能直接与P13KS裂解亚单位结合。P13K能控制许多下游酶活性，这些酶包括PDK1和AKT。PDK1对于许多蛋白激酶的激活是十分重要的。AKT/PKB通过磷酸多种靶分子而具有很强的抗凋亡作用。P13K信号通路最重要的直接激活源自肿瘤抑制基因PTEN缺失。最近发表的十分振奋人心的研究结果表明，支气管上皮癌前病变和恶性人支气管上皮细胞具有AKT活性，但非癌性支气管上皮细胞则无表达，调节P13K/AKT信号通路可用于肺癌预防和治疗。此外，West等最近报道非免疫人上皮细胞在体外暴露于烟草中的尼古丁后，AKT被激活。因此，AKT和P13K/AKT信号通路可能是肺癌预防和治疗的重要分子靶点。

业已证明EGFR的激活对于肿瘤有关的血管生成，以及上调诸如VEGF、bFGF和IL-8等血管生长因子的表达是非常重要的。免疫组化也已证明微血管密度与ErbB生长因子受体表达呈相反关系。Cox等发现在小细胞肺癌中EGFR与基质金属蛋白酶，尤其是MMP-9之间存在有趣的关系。Cox不能肯定EGFR表达与预后的关系，但EGFR与MMP-9均表达与预后不良有关，且表明EGFR信号通路通过上调MMP-9参与调控NSCLC的侵袭。因此，EGFR不仅对细胞增殖中起关键作用，在肿瘤进展、血管生成、转移扩散、凋亡受抑等方面亦起关键作用。

TGFα-EGFR自分泌生长旁路可通过多种途径激活。例如EGFR过度表达、配体浓度增加、磷酸酶活性降低、转化降低、异常受体存在、包括EGFR基因异常等。文献中已报道了多种EGFR突变形式，但人类肿瘤中最常见的突变为EGFR Ⅷ突变。基因重排常导致肿瘤细胞中EGFR Ⅷ过度表达。EGFR Ⅷ是一种EGFR的末端形式，它缺乏细胞外区域，不能与配体结合，而胞内酪氨酸激酶区则继续被激活，并导致细胞增殖。然而，这种突变是真正地代表了一种DNA突变，或者仅是肺癌中的一种变异，仍需要进一步确定。

有关EGFR信号通路与钙粘附素信号通路之间的关系也已被检测。由于配体与EGFR结合，随之发生的自动磷酸化导致β-连环素和γ连环素的直接磷酸化。erbB2过度表达引起的E-钙粘附素表达下调可以通过阻断erbB2受体磷酸化的抗体而得以恢复。EGFR对于钙粘附素通路的作用在肿瘤病理发生和治疗中的潜在作用正在美国科罗拉多大学肿瘤中心进行研究。

二、NSCLC中EGFR表达

肿瘤组织中EGFR表达可以通过不同的方法检测，包括IHC、Western blot、酶联免疫、Northern blot、RT-PCR、原位杂交和定量PCR等。而最常应用的是免疫组化。NSCLC肿瘤组织中EGFR过度表达已有许多报道。肺癌中EGFR过度表达文献报道在43％-89％（表1）。

这种表达差异可能与检测技术、方法、抗体、阳性表达判断标准，以及检测对象不同有关。不同的肺癌组织学类型，EGFR表达水平不同。鳞状细胞癌EGFR阳性表达率84%，腺癌65%，大细胞癌68%，小细胞癌0%。

表1 EGFR表达对NSCLC患者生存的影响

作 者 病例数 阳性例数 % 作用

Ohsaki 290 124 43 生存下降

Cox 169 94 56 生存下降

Pfeiffer 186 102 55 生存下降

Patorinon 515 245 47 ----

Rusch 96 68 70 ----

Fontanini 195 158 81 ----

Greatens 101 90 89 ----

D’Amico 408 212 52 ----

Hirsch 183 114 62 ----

Selvaggi 130 101 78 ----

三、EGFR靶向治疗联合其它抗肺癌制剂

最近，临床试验已显示Iressa联合DDP并不能明显增加疗效。这项试验结果多少有点让人吃惊，因为临床前研究曾认为这种联合是有效的。然而，人们必须记住移植瘤的生物学与实际的人体肿瘤是完全不同的。Iressa/DDP临床试验或许表明EGFR对于肿瘤细胞的生存并不是必需的。Iressa联合DDP并未出现相加疗效的事实表明二者可能作用于共同靶点。这种迷惑仍然需要更多的实验，以及对肺癌中肿瘤细胞信号网更深入的了解。此外，也需要进行更多的研究，以探索信号通路靶向制剂与其它药物联合应用的结果。

四、EGFR信号通路中其中信号成分的靶向

目前，靶向治疗研究工作中亟待解决的一个问题是EGFR靶向治疗的疗效通过阻断EGFR本身为好，还是阻断EGFR信号通路的下游成分更好。图2列出了EGFR信号通路框图。EGFR信号通路的主要成分之一是Raf-Ras-Mek-Erk。由于许多肺癌中存在K-ras突变，所以Iressa在这些患者中治疗效果不佳不足为奇。问题在于如果同时联合应用Ras信号抑制剂后，应用Iressa是否仍然有效。这将涉及到Ras抑制剂、Raf激酶抑制剂或Mek抑制剂。这实际上是一个可验证性的假设，因为EGFR信号与其它下游信号成分是交叉的，这些下游信号与癌细胞的癌基因表型有关。

例如业已报道肺癌中PKB/Akt持续活化。这个十分重要的抗细胞凋亡酶可能在肺癌中是一个十分重要的癌基因成分。由于PKB/Akt的激活不仅是EGFR依赖性的，而且位于许多生长因子受体和G蛋白偶联促分裂受体通路的下游，因此Iressa联合应用PKB/Akt抑制剂或另外的抗EGFR抗体可能是有益的。为了抑制转移性前列腺癌细胞（由PKB、Jak2和EGFR家族控制的细胞），采用联合应用信号转导通路靶向治疗的方案是恰当的。

五、NSCLC中应用EGFR靶向治疗的临床前研究

应用Cetuximab的临床前研究获得了以下意见：（1）Cetuximab阻断EGF和TGF-α与EGFR的结合，阻止了EGFR同源和异源二聚体的形成（为EGFR激活的关键步骤）；（2）Cetuximab在体动物模型中能诱导头颈部癌和NSCLC肿瘤细胞静止；（3）Cetuximab能抑制CDK激活，是通过上调p27、Rb去磷酸化实现的；（4）Cetuximab处理的细胞株出现细胞周期停止，Bax/Bcl-2比例增加，以及凋亡指数增加；（5）Cetuximab能降低头颈部鳞状细胞癌细胞株中的DNA修复酶水平；（6）Cetuximab在体内外具有广泛的抑制多种肿瘤细胞生长的作用。

这些最初的研究结果唤起人们联合应用Cetuximab联合化疗和放疗治疗肿瘤的兴趣。放疗能使EGFR信号快速失活。反之，EGFR信号的扩增与肿瘤产生放疗耐受、诱导肿瘤细胞增殖分裂、促进DNA修复、MAPK和PI-3激酶信号通路激活有关。这样通过下游转录因子导致肿瘤细胞存活；这些下游转录因子能促进肿瘤血管生成、细胞增殖和转移。此外，EGFR表达水平与放疗治疗控制细胞生长呈相反的作用。

从放疗联合化疗的研究中，我们知道：（1）应用Cetuximab联合放疗治疗鳞状细胞癌，可获得相加的细胞毒作用，表现为凋亡增加、血管生成受抑；（2）多剂量Cetuximab联合放疗治疗小鼠皮下头颈部接种瘤、肿瘤成瘤性明显受抑；（3）在Cetuximab敏感的NSCLC细胞株，Cetuximab联合化疗和联合放疗均具有相加的协同作用；（4）对Cetuximab的反应似乎预示其与放疗和化疗具有协同作用；（5）在Cetuximab敏感细胞株，应用Cetuximab后活化的细胞信号蛋白的表达改变十分迅速，且持续至少24小时。活化细胞信号蛋白磷酸化的这种早期改变常伴随细胞被阻止在G1期，这种改变在用药后12-24小时出现。对EGFR靶向制剂的敏感性基于其它erbB2家族受体水平。其家族生长因子包括EGF和TGFα旁分泌产物、它们能增加如象ras、PTEN、Akt或STAT3这些下游蛋白的表达水平或突变水平。

应用酪氨酸激酶抑制剂Iressa进行的体外临床前研究表明：（2）Iressa抑制EGFR信号是通过Akt和MAPK通路实现的；（2）引起细胞静止在G1期；（3）能抑制EGFR过表达的人肿瘤细胞株的生长，联合化疗和放疗治疗能对肿瘤细胞的生长抑制具有相加的协同作用；（4）在裸鼠动物模型中，单药应用Iressa口服能引起多种组织类型肿瘤移植瘤的生长；（5）Iressa能明显增强标准化疗药物或/和放疗治疗抑制人类移植瘤的生长的作用；（6）Iressa联合应用细胞毒药物或/和放疗在小鼠具有很好的耐受性。

基于上述临床前研究结果，Iressa于1999年开始用于NSCLC患者的Ⅰ期临床研究。简言之，间歇服药或持续给药，Iressa临床耐受均较好，仅有Ⅰ-Ⅱ度的皮疹、腹泻、恶心呕吐。Ranson等报告每天口服300~700mg Iressa治疗NSCLC，4/16的患者获得部分缓解。在一项口服Iressa的Ⅰ期临床试验中，88例NSCLC每天给予150-1000mg Iressa口服，至少28天。19例患者获得稳定，其中7例患者用药时间超过6个月。Herbst等报告用Iressa治疗的患者45%肿瘤稳定≥3个月，22%≥6个月，7.2%≥1年。

有关Iressa治疗NSCLC剂量评价的Ⅱ期临床试验，以每天口服Iressa 250mg或50mg进行单药治疗，在美国、日本、欧洲共治疗了400例NSCLC。在欧洲/日本Ⅱ期临床试验中，至少一个以铂类为主联合化疗方案治疗失败肿瘤进展的NSCLC患者随机进入每天口服Iressa 250mg或500mg组。肿瘤有效率在250mg组（18.4%）和500mg组（19.0%）相似，两组症状控制率分别为54.4%（250mg组）和51.4%（500mg组）。美国进行的IDEAL-2试验，与欧洲和日本临床试验比较，实验设计相同，所不同的是大多数患者至少接受2个以上铂类为主化疗方案或泰索帝方案无效。肿瘤有效率250mg组为11.8%，500mg组为8.8%。咳嗽、呼吸困难和胸部不适的改善率为39%。Iressa治疗有效的患者在服用Iressa 2周内，临床症状明显得到改善。500mg组较250mg组有更高的毒副反应。

其它一些小分子EGFR受体抑制剂亦进行了临床试验。单药OSI-774（Tarceva）进行了Ⅰ/Ⅱ期临床试验，有效率为12.5%。Ⅰ期临床试验进行了每周方案和3周方案。正如预想的一样，Tarceva的主要副作用是可逆性皮疹、皮肤发红。Garrison等进行了CI-1033的Ⅰ期临床试验，以探讨该药的DLTs、最小毒性剂量（MTD）、药代动力学，以及临床有效性的初步结果。CI-1033为口服、不可逆性erbB家族酪氨酸激酶抑制剂。CI-1033分为每周口服100、200、400、500和560mg 5个剂量组。最初报告了34例进展期癌的治疗结果。其中2例560mg剂量组的患者发生了可逆性剂量限制超敏反应。每周口服560mg CI-1033的患者均需要预防性口服二苯胺。Shin等对37例曾接受过化疗治疗的患者，进行CI-1033 Ⅰ期临床试验，其中14例为NSCLC。CI-1033分为每天口服和每3周方案每天口服两种。主要副作用有腹泻、皮疹，其中一例患者发生了可逆性超敏反应。1例患者获PR，10例获SD。

Miller等报道了Iressa联合卡铂/泰素治疗初治进展期NSCLC的Ⅰ/Ⅱ期临床试验。联合用药时化疗药物的药代动力学参数无明显改变，无新的毒副作用出现，亦未增加毒副作用的反应程序。42例NSCLC患者中14例获得明显肿瘤缓解，有效率为33%。后来进行的Ⅲ期临床试验，对2000例复治NSCLC患者进行健择/顺铂或卡铂/泰素单用，或者联合Iressa，治疗结果显示化疗联合Iressa治疗NSCLC，Iressa未能获得生存优势。

六、Iressa作为靶向制剂治疗NSCLC的临床结果

1962年，美国学者Cohen首先发现了EGF，1980年Cohen发现了EGFR，并克隆出EGFR cDNA。Cohen因在EGF和EGFR方面的工作，于1986年获得诺贝尔医学奖。在过去的40多年中，已经证明EGFR和EGF信号通路在各种上皮源恶性肿瘤的生长、增殖中起关键作用。以后人们又发现在过度表达EGF和EGFR的肿瘤，抗EGF和EGFR信号的药物具有潜在治疗作用。 EGFR酪氨酸激酶抑制剂Iressa就是人工合成的一种EGFR靶向药物。Ⅰ期临床试验证明Iressa临床耐受好、毒副作用轻。药代动力学研究证明适合于每天口服。Ⅰ期临床试验显示对复治NSCLC的良好疗效引起人们的极大兴趣。在完成Ⅰ期临床试验后，一系列Ⅱ/Ⅲ期临床试验开始起动，用以治疗复发性NSCLC和化疗失败的NSCLC。

（一）IDEAL临床试验结果

Fukuoda和Kris进行了两个Iressa单药治疗复发性NSCLC的Ⅱ期临床试验。这些研究命名为IDEAL（Iressa Dose Evaluation in Advanced Lung Cancer）。在日本、澳大利亚和欧洲进行的Ⅱ期临床试验叫IDEAL-1，在北美洲进行的叫IDEAL-2。IDEAL-1选择以前应用铂类化疗药物化疗失败的患者，而IDEAL-2则选择应用2个含铂类或泰索帝化疗失败的患者。其它入选条件是组织学证明的NSCLC、PS≤2，复治的Ⅲ期和Ⅳ期NSCLC。患者被随机地分入250mg或500mg 2组，每天口服Iressa直到疾病进展或出现严重毒性反应。IDEAL试验的第一个目的是评价应用Iressa后的客观反应率、症状改善率，以及安全性。第二个目的是评价肿瘤控制率、无病生存、症状进展时间和人群药代动力学。

共有200多例患者进入IDEAL试验。进入IDEAL-1的患者入组前均至少已接受过2周期化疗，而IDEAL-2只有44%的患者接受过2周期化疗。IDEAL-1试验中，250mg和500mg剂量组的有效率分别为18.4%和19.0%（表3）。疾病控制率（有效率+稳定）在两组基本相同，250mg组为54.4%，500mg组为51.4%；中位生存时间分别为7.6月和8.0月；1年生存率分别为35%和30%。IDEAL-2试验中，250mg和500mg组有效率分别为11.8%和8.8%；疾病控制率分别为43%和35.8%，中位生存时间分别为6.5月和5.9月；1年生存率则分别为29%和24%。

表3 IDEAL临床试验的有效率和生存率

项 目 IDEAL-1 IDEAL-2

250mg 500mg 250mg 500mg

Pt No 104 106 102 114

三线治疗比 44% 43% 100% 100%

ORR 18.4% 19% 11.8% 8.8%

SxRR 40% 37% 43% 35%

MST（month） 7.6 8.0 6.5 5.9

1年生存率 35% 30% 29% 24%

IDEAL-1试验，症状改善率在250mg组为40%，500mg组为37%；而IDEAL-2则分别为43%和35%。IDEAL-1和IDEAL-2试验的症状改善时间均<10天。两个试验的ⅢⅣ度毒副反应均不常见，主要有皮肤发红和皮疹。无严重并发症发生，亦无间质性肺炎病例。基于上述鼓舞人心的临床试验结果，日本政府于2002年批准Iressa作为二线治疗治疗复发性NSCLC。不久美国FDA亦投票推荐Iressa 治疗复发性NSCLC。2003年5月，FDA批准Iressa上市。

（二）INTACT临床试验结果

与传统化疗药物比较，临床前研究显示Iressa可明显地延迟移植肿瘤的生长。随后进行的Ⅱ期临床试验Iressa联合卡铂和泰素治疗移植瘤，获得类似结果。当Iressa联合DDP和Gemzar进行药代动力学研究，亦未获得相反结果。在这些研究结果的基础上，进行了两项Ⅲ期临床试验（Iressa NSCLC Trial Assessing Combination Treatment, INTACT），以评价化疗加Iressa和单独化疗治疗化疗复治性NSCLC。INTACT试验流程图如下（图4）。

INTACT-1应用DDP加Gemzar，而INTACT-2则用卡铂加泰素。全世界共有2000多例患者在不到一年的时间内完成此项临床试验。表4为患者的一般资料，表5总结了INTACT试验的结果。

图4 INTACT试验框图

表4 INTACT临床试验患者的临床病理生理特征

项 目 INTACT-1 INTACT-2

500mg 250mg 安慰剂 500mg 250mg 安慰剂

例数 365 365 363 347 345 345

性别

男 72.1% 76.7% 72.2% 59.9% 57.7% 61.4%

女 27.9% 23.3% 27.8% 40.1% 42.3% 38.6%

种族

白 91.0% 90.4% 89.8% 88.5% 90.4% 91.9%

黑 0.8% 1.4% 1.4% 7.5% 4.1% 5.2%

其它 8.2% 8.2% 8.8% 4.0% 5.5% 2.9%

中位年龄 61 59 61 62 61 63

鳞癌 28.8% 32.1% 9.2% 16.7% 20.3% 19.4%

腺癌 43.3% 48.5% 46.6% 57.9% 55.7% 51.9%

肺泡细胞癌 1.1% 0.8% 0.3% 2.9% 2.6% 3.2%

PS 0 32.1% 34.0% 33.9% 34.6% 33.0% 38.6%

PS 1 58.1% 56.4% 55.6% 51.9% 56.5% 51.9%

PS 2 9.6% 9.6% 9.6% 13.3% 10.4% 9.3%

体重减轻

≤5% 62.7% 64.1% 63.9% 59.1% 62.6% 60.9%

>5% 37.3% 35.9% 36.1% 39.5% 37.1% 38.3%

病期

ⅢA 3.0% 1.6% 1.9% 2.6% 2.3% 3.8%

ⅢB 29.9% 25.8% 28.4% 15.3% 14.2% 17.1%

Ⅳ 66.8% 72.3% 68.6% 81.8% 81.2% 78.3%

表5 INTACT临床试验的有效率和生存率

项目 INTACT-1 INTACT-2

500mg 250mg 安慰剂 500mg 250mg 安慰剂

例数 365 365 363 347 345 345

ORR 49.7% 50.2% 44.8% 32.1% 35.0% 33.5%

PFS（month） 5.55 5.85 5.98 4.67 5.32 5.06

MST（month） 9.92 9.86 11.07 8.74 9.82 9.92

1年生存率 43% 41% 45% 37% 41% 42%

然而不幸的是无论INTACT-1还是INTACT-2临床试验均未能显示有改善生存的作用。同样地，Iressa既未能改善临床症状，也未能延长肿瘤进展时间。除皮肤发红和皮疹外，与安慰剂比较Iressa并未增加毒性反应。与低剂量组和安慰剂组比较，Iressa高剂量（500mg/d）组中止治疗的病例数更多一些。因此，大剂量Iressa并未增加毒性。

第四节以肺癌血管生成为靶点的肺癌靶向治疗

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一、概述

血管生成是一个生理过程。血管生成是正常组织的生长、发育、伤口愈合以及生殖和胚胎发育等的基础。血管生成由蛋白水解释放而起动，蛋白水解酶能降解基底膜，并使内皮细胞向间质移行。然后内皮细胞增殖，并最终分化成成熟血管。上述血管生成的每一过程均通过内源性因子调控，与血管生成有关的因子包括促进血管生成和抑制血管生成两大类（表6）。

正常情况下，内皮细胞处于一种静止状态，细胞倍增时间长达7年。但在恶性肿瘤状态，内皮细胞生长明显加速，倍增时间仅7～10天。当实体肿瘤直径达到3毫米时，就会起动“血管生成开关”，促进新的血管生成，以保证肿瘤生长的血供需要。这些新的肿瘤血管不仅生长率与正常血管不同，而且它们的结构与正常血管完全不同。肿瘤血管常缺乏平滑肌，基底膜上有不规则漏孔，此种漏孔有助于肿瘤细胞进入血液循环，增加远处转移的潜能。

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表6 内源性血管生成抑制因子和促进因子

抑制因子 促进因子

Angiostatin Angiogenin

bFGFR TGF

Endostatin Angiopoietin

Interferon-α Angiotropin

IL-1,IL-6,IL-12 Fibroblast growth factor

Placental proliferin related protein IL-8

Platelet factor 4 Matrix metalloproteinases

prolactin Placental growth factor

Thrombospondin Proliferin

TIMPS TNF

TGFβ VEGF

从理论上讲，抗血管生成有许多优于传统治疗的优点。抗血管生成治疗的靶点是新生的肿瘤血管。血管内皮细胞基因相对稳定，不易突变，因而不易发生耐药；药物针对的是迅速增殖的肿瘤血管内皮细胞，正常组织的血管处于静息状态，不易受到损害，故副作用小；所有的肿瘤都要依赖于血管供给营养，故抗瘤谱广；循环中的药物直接作用于新生血管壁，故药物易到达作用部位。正因为这些原因，血管生成抑制剂的研发受到了学术界、商业界的广泛重视。

二、抗肺癌血管生成靶向治疗策略

以肿瘤血管内皮细胞为靶点的治疗措施可分为血管靶向（vascular target）和抗血管新生（antiangiogenic）两种。前者针对肿瘤已有的血管，后者抑制肿瘤新生血管的生长。具体来说，同一药物有时兼有两种作用，难于明确区分。

血管生成是一个连续的过程，抑制其中任何一步都可抑制血管生成。抗血管生成的具体机制包括：①抑制促血管生成因子与配体结合及相应的信号传递途径；②抑制基底膜的降解；③抑制血管内皮细胞的适移；④抑制血管内皮细胞的增殖，促进其凋亡；⑤直接杀伤血管内皮细胞。抗肺癌血管的靶向药物已开发出多种。目前处于临床试验阶段的血管生成抑制剂及其分类见表7。

抗肺癌血管生成从实施形式上可大致分为药物治疗、免疫治疗、基因治疗，其界限同样较为模糊。由于VEGFR-2一方面是重要的血管生成因子VEGF的受体，另一方面在肿瘤血管内皮细胞上又相对高表达，以VEGFR-2作靶点为例，可以较全面地认识目前的各种抗血管生成或血管靶向措施。在药物治疗方面：可采用Su5416、PTK787等靶向抑制VEGF受体酪氨酸激酶活性。在免疫治疗方面：（1）可用单克隆抗体、单链抗体等结合VEGF或VEGFR-2，阻断VEGF与其受体结合；（2）在VEGFR-2的抗体上连接霉素或放射性同位素，特异杀伤肿瘤血管内皮细胞；（3）制备VEGFR-2的蛋白疫苗、树突状细胞疫苗、异种免疫等诱发肿瘤宿主免疫反应，攻击肿瘤血管内皮细胞；（4）改造VEGF使其缺乏激活VEGFR-2的功能，或使之结合毒素；（5）构建由VEGF部分片断与T细胞受体胞内信号序列组成的嵌合序列，导入淋巴细胞后，能使其具有特异性地识别杀伤肿瘤血管内皮细胞的能力。在基因治疗方面：①可制备VEGFR-2基因的核酸、脱氧核酶或导入反义核酸，抑制VEGFR-2的表达；②可构建由VEGFR基因启动子驱动的自杀基因序列，能在肿瘤血管内皮细胞内特异表达，并杀伤该细胞；③导入可溶性VEGFR-2受体的基因序列，表达后中和VEGF。

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表7 美国处于临床试验中的血管生成抑制剂

作用机制 临床试验药物

抑制基底膜的降解 BMS-275291，COL-3，Dalteparin, Suramin 2-methoxyestradiol

(2-ME),CC-5013(Thalidomide Analog),

直接抑制血管内皮细胞 LY317615(Protein Kinase C Beta Inhibitor), Soy Isoflavone (Soy Protein Isolate), Thalidomide

阻断促血管生成因子的激 AE-941 (NeovastatTM), Anti-VEGF Antibody (Bevacizumab), Interferon-a, VEGF-Trap, ZD6474

抑制整合素 EMD 121974, Medi-522 (VitaxinTM)

非特异的抑制剂 Carboxyamidotriazole(CAI), Celecoxib (Celebrex® ), Halofuginone Hydrobromide (TempostatinTM), IL-12,Rofecoxib(VIOXX®)

三、抗肺癌血管生成靶向治疗临床试验概况

与肺癌有关的血管生成抑制剂临床试验较多，肺癌类型既有NSCLC，也有SCLC，有的药物已经进入Ⅲ期试验。有关药物主要有VEGF的人重组单克隆抗体（rhuMAbVEGF）；VEGFR的抗体；VEGFR的核酶；VEGFR受体酪氨酸激酶抑制剂，如Su5416,Su6688；Thlidomide；基质金属蛋白酶抑制剂，如Marimastat(BB251)、BMS-275291；Angiostatin、Endostatin；整合素αvβ3抗体如Vitaxin或拮抗剂如EMD121974等。

与化疗药物联用，高剂量的rhuMAbVEGF（15mg/kg）较比低剂量（7.5mg/kg）获得更高的治疗反应率和更长的中位生存时间。其副作用主要有致命的咯血（主要见于鳞癌），在其他肿瘤治疗中还可见鼻衄、恶性高血压、中风等。Marimastat在一例针对SCLC的临床试验中，将患者的中位生存期从12个月延长到16个月。其主要副作用是剂量限制性的多发性关节炎。干扰素也曾用于肺癌的辅助治疗，但有的试验患者的治疗反应甚至不如对照组，并且其副作用患者难以耐受。MMP抑制剂Bay129566在SCLC的Ⅲ期试验，AG3340在NSCLC的Ⅲ期试验治疗失败。

四、针对细胞外基质的靶向药物

（一）基质金属蛋白酶抑制剂

细胞外基质和基底膜降解是血管生成过程中的第一步。基质金属蛋白酶（MMPs）属于内肽酶家族成员。MMPs能降解基底膜和细胞外基质成分。MMPs过度表达与肿瘤生长、侵袭和转移有密切关系。肿瘤细胞、基质细胞均可表达MMPs。体外动物模型结果证明，MMPs可通过与VEGF和整合素相互作用而在肿瘤新生血管生成中起直接作用。肿瘤和肿瘤周围外基质过度表达MMPs能促进肿瘤细胞分化和转移，MMPs过度表达在包括肺癌在内的许多恶性肿瘤中均与预后不良有关。目前已鉴定出约30种MMPs，根据MMPs作用底物不同，将其分为四类：胶原酶、明胶原、溶基质素和膜MMPs。目前还鉴定出了四种基质金属蛋白酶抑制剂（TIMPs）。

在NSCLC肿瘤组织中MMP-2过度表达与淋巴结和远处转移有关，而血清中MMP-2表达增强则与远处转移播散和化疗耐药有关。MMP-9过度表达与NSCLC预后呈负相关。MMP-3、MMP-11和MMP-14高表达与SCLC预后亦呈负相关。

（二）Marimastat（BB2516）

Marimastat为一口服广谱MMP抑制剂，对MMP-1、2、3、7和9有明显抑制作用。临床前试验证明Marimastat能明显抑制肿瘤生长和远处转移扩散，且副作用轻。NCIC-CTG和EORTC进行了一项随机双盲、安慰剂控制Ⅲ期临床试验，应用Marimastat治疗一线治疗有效、获得CR或PR的SCLC患者。结果未观察到应用Marimastat增加生存的好处，严重的骨骼肌毒性使约20%的患者需中止治疗，并引起生活质量下降。另一项英国生物技术公司进行的临床试验，Ⅲ期NSCLC随机分入口服10mg Marimastat，每天2次和接受安慰剂。目前该临床试验正在进行中。

为什么Marimastat临床疗效不理想？原因何在？最可能的解释是我们缺乏对MMPs家族的认识，对MMPs在血管生成和肿瘤发生中的确切作用亦知之甚少。有一种可能性是MMPs家庭太庞大，足以抵抗如象MMP抑制剂的作用，故MMP抑制剂仅能靶向地作用于部分MMPs。此外，亦有人认为MMPs可能在晚期肺癌中仅起很少作用，因为晚期肺癌血管生成和转移早已完成。最后，毒性作用使大多数患者不能长时间服用恰当剂量的Marimastat。

（三）Prinomastat（AG3340）

Prinomastat是一种广谱MMP抑制剂，能特异性地抑制MMP-2和MMP-9。全世界已进行了两项临床试验，应用Prinomastat治疗已接受过Taxol和卡铂，或Gemzar+DDP治疗无效的ⅢB期和Ⅳ期NSCLC。结果并未显示能改善生存期。与Marimastat相似，关节毒性较常见。目前尚无临床试验的更新结果。

（四）BMS275291

BMS275291是一种广谱MMP抑制剂。BMS275291能靶向抑制MMP-1、2、8、9、13、14和3。已完成的一项Ⅱ期临床试验结果显示严重关节毒性无论在试验组还是安慰剂组均较轻。应用Taxol合并卡铂加BMS275291或Taxol合并卡铂加安慰剂治疗进展期NSCLC的Ⅲ期随机试验已完成近1000例患者的治疗，其结果有待公布。

（五）BAY12-9566

BAY12-9566为一种MMP-2、MMP-9和MMP-3抑制剂，目前已在临床进行随机对照临床试验，与安慰剂比较治疗化疗和放疗治疗获得完成或部分缓解的NSCLC患者。中期统计结果显示BAY12-9566未获得改善生存的效果。

（六）Neovastat（AE-941）

Neovastat是从鲨鱼中提取的天然物质。体外试验证明Neovastat能抑制MMP-2、MMP-9和MMP-12。 Neovastat还能抑制VEGF与血管内皮细胞的结合和VEGF依赖的酪氨酸激酶磷酸化。在Lewis肺癌动物模型中，单药应用Neovastat使Lewis肺癌肺转移率降低70%，联合DDP使肺转移率降低83%。应用Neovastat治疗局部晚期NSCLC的随机双盲安慰剂控制Ⅲ期临床试验已于2000年开始起动，计划在3～4年内累计700例患者。

五、阻断血管内皮细胞增殖的靶向药物

多种内源性血管生成诱导剂已被发现。这些血管生成诱导剂具有调节血管内皮细胞移行、增殖和分裂的作用。第一类血管生成诱导剂能特异性地靶向血管内皮细胞，包括VEGF家族和促血管生成素。第二类血管生成诱导剂由细胞因子、化学因子和酶组成，例如bFGF-2。第三类诱导剂包括TNF、TGFβ。目前针对这些血管生成诱导剂的抑制因子已经被开发出来，并已进入临床试验。

（一）VEGF与VEGF靶向制剂

1．VEGF

VEGF是肺癌血管生成过程中最重要的促血管生成因子，共有4种VEGF同功酶存在。四种VEGF与三种VEGF受体即VEGF-1（Flt-1），VEGFR-2（Flk-1/KDR）和位于内皮细胞表面的VEGF-2（Flt-4）结合。VEGF与VEGFR结合后通过酪氨酸磷酸化激活激酶活性，并起动信号级联和血管生成。

VEGF在SCLC和NSCLC均表达，VEGF过度表达与肺癌预后不良有关。业已证明VEGF能增加血管渗透性，进而促进肿瘤转移。此外，VEGF还可通过诱导Bcl-2表达而抑制血管内皮细胞凋亡。

2．重组人源化VEGF单克隆抗体（rhuMAb VEGF, avastin）

rhuMAb VEGF是一种重组人源化抗VEGF单克隆抗体，实验已证明avastin能抑制多种人肿瘤细胞株生长，且与化疗药物具有协同作用。Ⅰ期临床试验结果显示，每公斤体重每周应用3mg avastin能使肺癌患者血清VEGF降至不能检测到的水平。当与多种化疗药物联合应用时未见交叉药代动力学反应。在一项Ⅱ期随机临床试验中，试验组应用卡铂加Taxol，并联合应用7.5mg/kg avastin治疗ⅢB期和Ⅳ期NSCLC，对照组则应用同样化疗药物，而不加avastin。高剂量avastin组肿瘤近期有效率明显高于对照组和低剂量avastin组，而肿瘤进展时间和中位生存时间亦明显长于对照组和avastin低剂量组（表8）。

表8 avastin和化疗治疗晚期NSCLC随机对照Ⅱ期临床试验结果

化 疗 Avastin7.5mg/kg+化疗 Avastin(15mg/kg)+化疗

病例数 32 32 32

有效率（%） 31.3 21.9 40

TTP（月） 6.0 3.9 7.0

中位生存期（月） 14.9 11.6 17.7〖

avastin不常见的毒性反应为大咯血，并导致4例患者死亡。此外，亦有少数患者出现少量鼻出血。目前，美国ECOG正在进行avastin治疗晚期NSCLC的Ⅲ期临床试验。有咯血的患者和鳞癌患者为排除病例。患者接受每3周给予15mg/kg的avastin或安慰剂加Taxol和卡铂治疗。中期总结结果显示，两组咯血患者数无明显差异，且临床试验仍在继续进行中。此外，美国ECOG正在进行avastin联合DDP和Vp16治疗扩散期SCLC的Ⅱ期临床试验（ECOG1502）。

（二）VEGF受体与VEGF受体靶向制剂

通过应用单克隆抗体或特异性酪氨酸激酶抑制，可以靶向地抑制VEGFR。目前已有多种单克隆抗体被开发或已进入Ⅰ期临床试验。此外，亦有一些抑制Flt-l、Flk-l、Tie-1和Tie-2的小分子进入Ⅰ期临床试验。

1．SU5416

SU5416是一种类醌类衍生物，能抑制Flk-1酪氨酸激酶和C-Kit介导的信号传导。Ⅰ期临床试验结果显示SU5416的主要副作用是恶心、呕吐、头痛、腹泻、疼痛和发烧。SU5416联合健择和DDP治疗19例晚期肺癌，结果尚未发表。

2．SU6668

SU6668为口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂。SU6668能抑制Flk-1、PDGFR、bFGFR。临床前结果显示：SU6668能明显抑制人肺癌裸鼠移植瘤的生长。然而，由于Ⅰ期临床试验结果表明毒副作用大，难以进行进一步临床试验。

3．ZD6474

ZD6474为口服KDR靶向抑制剂。ZD6474对EGFR亦有轻微抑制作用。临床前试验发现，ZD6474对移植瘤有剂量依赖的生长抑制作用。Ⅰ期临床试验显示：ZD6474临床耐受性好，在49例患者中7例出现心电图QT间期延长。应用ZD6474治疗局限期和扩散期SCLC的随机Ⅱ期临床试验正在进行中，并由NCIC-CTG资助。病例选择对象为接受过化疗或放疗治疗获得缓解的患者。

4．CP-547，632和其它酪氨酸激酶抑制剂。

CP-547，632是一种口服VEGF-2酪氨酸激酶抑制剂。此外，它还能靶向抑制EGFR、PDGFR和其它酪氨酸激酶。Ⅰ期临床资料显示临床应用安全，副作用少。正在计划Ⅱ期临床试验。其它正在开发的酪氨酸激酶抑制剂包括CO-358，774，PTK787/ZK225846和ZD4190，其中ZD4190被用于靶向治疗SCLC。

六、内源性血管生成抑制剂

业已假设原发性肿瘤可以通过产生一些像血管抑素和内皮抑素一样的抑制因子，抑制它们的转移瘤的生长。目前已开发了多种此类靶向制剂，但只有重组内皮抑素进入了Ⅰ期临床试验。

（一）内皮抑素

内皮抑制为胶原十八C端一个20kd的蛋白质，由184个氨基酸组成。1997年，O’Reilly等发现了血管内皮抑素（endostatin），并证明人体内有极微量的内皮抑素存在。O’Reilly在体外实验发现Endostatin对牛毛细血管内皮细胞有特异的抑制增殖作用，而对非血管内皮细胞系细胞、平滑肌细胞等无抑制作用。体内实验证明Endostatin可抑制鸡胚尿囊膜的毛细血管生长，对动物移植瘤有明显的抑瘤作用。EntreMed公司于1998年10月至2000年7月在美国的三个癌症中心进行了重组人血管内皮抑制素的Ⅰ期临床试验。结果证明：该药的安全性好；有1个患者达到PR，20％的患者达到MR，30％的患者病情稳定（SD），有的稳定时间达1年之久。

在鼠Lewis肺癌模型，endostatin能抑制肺癌生长，20mg/（kg·d）的endostatin几乎能使移植瘤完全消失。临床试验结果证明：15~600mg/m2的重组人endostatin临床耐受性好。

我国首家开发endostatin药物的厂家是山东麦得津生物工程股份有限公司。他们从1998年开始进行重组人血管内皮抑制素（endostatin YH-16）的研究。这个药物与美国EntreMed公司开发的产品有所不同：EntreMed公司采用的是酵母菌作为表达载体，而本品则是大肠杆菌，并对蛋白质的结构做了一些有意义的修饰。该产品于2001年7月通过国家药品监督管理局的审批，开始进入临床研究。我国医科院肿瘤医院于2001年8月～2002年3月对该药进行了Ⅰ期临床试验；2002年4月开始Ⅱ期临床研究，目前正在进行Ⅲ期随机、双盲、多中心临床试验。

1．Ⅰ期临床研究

该药的Ⅰ期临床分两个部分：单次给药和连续给药的耐受性和药代动力学研究。单次给药的爬坡剂量设计仍由临床前动物资料导出，并根据Fibonosii爬坡剂量计算方法制定出来，起始剂量为30mg/m2，然后为60、120、210mg/m2，每组3人，静脉滴注，前2组为30分钟，后2组为120分钟。但是静脉滴注30分钟的药代动力学曲线显示血中浓度迅速增高后便很快下降，没有达到稳态浓度，AUC比较小，与血管的作用时间比较短。提示在今后给药时如果延长给药时间，可能会有较长的有效药物浓度维持时间，如果药物与血管接触时间越长，对肿瘤血管的抑制效果可能会更好。因此，在今后的给药过程中，时间均改为120分钟以上。以后的药代曲线也显示出了一定的稳态浓度和时间，AUC也比较理想。单次给药的临床耐受性显示：30mg/m2组除有轻度头晕、偶感心悸外，没有其它不良反应，60mg/m2组有2例有胸闷和疲劳感，120mg/m2组除有胸闷外，有1例在用药当天6小时后出现心前区疼痛，后口服5粒复方丹参滴丸缓解，次日恢复正常，复查心电图和血的各项指标均正常。210mg/m2组有2例出现发热，分别为37.5℃和37.1℃，未经处理均自行缓解，1例胸闷但很快自行缓解。总的不良反应基本为轻度（Ⅰ~Ⅱ度），且不经处理可自行缓解。

与EntreMed公司的药物相比，YH-16的不良反应基本没有过敏，但有心血管方面的轻度反应，YH-16的低剂量组也有轻度头晕的反应。YH-16在Ⅰ期没有出现DLT，符合这类药物的特点。

Ⅰ期临床的连续给药耐受性和药代试验有10个患者参加，均是晚期且多种治疗失败后病情进展的患者，6男4女。剂量为7.5、15、30mg/m2，（4，3，3）给与YH-16静脉滴注每日120分钟，连续28天，观察安全性，并评价临床疗效。10例患者的反应主要是轻度的心脏反应，包括偶发室早、一过性T波低平和胸闷。在第一个28天的治疗周期里，未见DLT。但在以后的治疗中1例患者出现过比较严重的心律失常（Ⅲ度），对症处理之后未出现其他不良反应。疗效评价采用生活质量（QOL）评价和肿瘤客观疗效评估方法。10例患者均完成了28天的连续治疗。7.5mg/m2剂量组的生活质量有较明显的好转，患者感到食欲增加，精神好，QOL评分改善级别不等；30mg/m2组的QOL也有所改善，但有不同程度的疲劳感；肿瘤客观疗效评价显示：1例恶性黑色素瘤的患者［15mg/（m2·d）］骨扫描显示骨转移灶明显好转，但该患者的肿瘤部位曾经因放疗后出现皮肤严重损伤，肿瘤不可测量，所以评价为轻度缓解（MR），且病情稳定达7个月，另有7例病情稳定，2例疾病进展。对于疗效为SD的患者休息2周后继续使用YH-16，并取血做药代分析和抗体分析。药代动力学显示第2个疗程的药代浓度与第1周期无显著差异，没有看到前一周期药物的蓄积现象，也没有看到血药浓度有所下降；抗体检测显示：在连续给药的患者血中，第5、10、29天均无抗体产生，在第2个疗程的抗体检测中也未出现阳性反应。因此，在YH-16的连续给药中抗体对治疗的影响可能不大。Ⅰ期临床研究的结果显示YH-16在使用中比较安全，未观察到MTD。

2.Ⅱ期临床研究

YH-16的Ⅱ期临床研究分两部分进行：单药试验和与化疗联合给药。

在Ⅰ期临床研究的基础上进行YH-16的单药临床研究，对象为对晚期复治的NSCLC、恶性黑色素瘤和肾癌患者，经过60多例的单药使用，临床疗效不理想，只有2例部分缓解，其中1例停药后出现进展，肿瘤缩小未达4周，多数为SD和PD，研究中还发现如果患者用药结束时疗效为SD，但停药28天后进行疗效确认时出现病情进展。

YH-16是与NP方案联合化疗，对象是晚期初治或复治的NSCLC患者。2002年至2003年3月共收入联合治疗组54组，单纯化疗组（NP）组33例。两组患者具有可比性。临床研究结果正在进一步观察。

（二）白介素

白介素是一个天然产生的细胞因子家族，具有免疫调节，抗病毒和抗血管生成作用。白介素具有抗血管生成作用是在应用其治疗婴儿致命性血管瘤时首先发现的。此外，还发现白介素具有抗Kaposi氏肉瘤的作用。白介素通过其抗血管内皮细胞分裂和移动而起到抗血管生成作用。在4个SCLC随机临床试验中，白介素作为辅助药物用于化疗有效的SCLC患者。结果显示白介素治疗并未增加生存期。另有2个临床试验结果显示，对于化疗后获CR的局限期SCLC，可增加长期生存率。

七、Miscellaneous制剂

（一）反应停

反应停具有免疫调节和抗血管生成作用。反应停能抑制bFGF和VEGF介导的血管生成。此外，它还能抑制TNFα和COX2；改变ICAM表达和修饰细胞外基质。每天应用100~500mg反应停的主要副作用是疲劳、恶心和呕吐。ECOG目前正在进行一项Ⅲ期临床试验。试验组应用卡铂+taxol和胸部放疗加反应停治疗，而对照组则应用安慰剂加同样方案放化疗治疗。该随机对照试验正在进行中，尚未报告试验结果。对SCLC的Ⅱ期试验结果显示：卡铂加Vp16和反应停临床耐受良好，目前正计划进行Ⅲ期临床试验。目前法国正在进Ⅲ期随机双盲对照试验治疗SCLC，以评价反应停联合Vp-16、DDP的疗效，其结果有待发表。

（二）Squalamine

Squalamine是来自源于鲨鱼肝脏中一种氨基固醇衍生物，通过一种独特的机制抑制血管生成，即通过调节血管内皮细胞的pH浓度而达到抑制内皮细胞分裂的作用。Ⅰ期临床试验结果显示Squalamine耐受良好，体内抗肿瘤血管生成的疗效与血浆浓度有关。治疗进展期NSCLC的ⅡB期临床试验尚未公布结果。应用Squalamine联合卡铂和Taxol治疗ⅢB期和Ⅳ期NSCLC，临床耐受性好，但实验结果未显示出Squalamine有延长生存的作用。

（三）Celecoxib

环氧氧化酶2（COX2）是一种与前列腺素活化有关的酶，在NSCLC常有过度表达，可能是NSCLC预后不良的标志物。COX2还能促进肺癌血管生成，抑制肿瘤细胞凋亡，诱导放疗耐受。COX2抑制剂已广泛地应用于炎症治疗，但其抗肿瘤作用近期才被人们所认识。在临床前模型中，celecoxib被证明有抑制肿瘤生长的作用。Ⅱ期临床试验结果证明celecoxib能增加Ⅰ-ⅢA期NSCLC应用Taxol联合卡铂行术前新辅助化疗的疗效。

（四）ZD6126

ZD6126是一种具有独特抗肿瘤血管生成的新靶向制剂。与其它抗血管生成靶向药物不同的是ZD6126能阻止肿瘤新血管形成。ZD6126能靶向性地直接引起肿瘤中已经存在的内皮细胞的损伤。ZD6126能与肿瘤内皮细胞骨架的微管结合，引起肿瘤血管内皮细胞损伤，血管闭塞和肿瘤中心广泛坏死。在体内试验还发现ZD6126能增加放疗敏感性。ZD6126的主要毒副作用是剂量有关的厌食、乏力、头痛、恶心、呕吐、疼痛、便秘和气短。静脉滴注ZD6126后4~6小时，循环中的内皮细胞数目大约增加2倍，表明其对内皮细胞有损害作用。

（五）整合素拒抗剂

EMD121974和SCH221153属于靶向作用于血管内皮细胞整合素αv的新型抗血管生成靶向药物。整合素家族是内皮细胞表面分子异二聚体，整合素通过控制内皮细胞移行、分化、增殖和凋亡在血管生成中起重要作用。整合素还能调节VEGFR2信号。临床前研究结果显示对肺癌移植瘤具有抗血管生成和生成抑制双重作用。Ⅰ期临床试验结果显示EMD121974每平方米体表面积给予1200g耐受良好，其主要副作用为乏力、皮肤发红、恶心、呕吐和皮肤搔痒。

（六）TNP-470

TNP-470是一种人工合成的烟曲霉素类似物，通过抑制蛋氨酸多肽酶阻断血管生长。蛋氨酸多肽酶在血管内皮细胞增殖中起关键作用。临床前研究结果显示TNP-470可使内皮细胞静止，而非细胞毒作用。当TNP-470连合Taxol或其它细胞毒化疗药物时肿瘤消退、稳定，并改善预后。最近对TNP-470联合Taxol治疗包括NSCLC在内的恶性肿瘤中的作用，进行了Ⅰ期临床试验。试验结果表明TNP-470临床耐受好，与Taxol有部分药代动力学干扰作用。部分患者出现轻度感觉神经异常，但为可逆性。6/16的NSCLC患者获PR，其中60%为复治患者。表明该药疗效较好。

第六节问题与展望

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回顾肺癌靶向治疗研究历史，肺癌临床研究工作者也许会提出许多问题：（1）靶向治疗药物怎样才能只作用于拟定中的肿瘤细胞靶点，而不作用于正常细胞的相同靶点？（2）临床上怎样通过检测一些指标了解到“靶向药物”对肺癌正在产生作用？（3）为什么“靶向药物”的临床效果并不象原先想象的那么好？（4）怎样选择“靶向药物”与其它细胞毒药物联合应用才能产生相加或协同作用，而不产生抵消作用；（5）怎样区别和鉴定“靶向药物”应用后的影像学疗效和“靶向疗效”？（6）怎样确定“靶向药物”的最佳生物学剂量（OBD）？（7）什么是“靶向药物”的最佳治疗方案？（8）怎样选择“靶向药物”的最佳用药时机？（9）“靶向药物”的最终评价指标是什么？上述问题还需肺癌临床工作者与肺癌基础研究工作者，团结协作，共同努力，加以逐个解决。

“肺癌靶向治疗”为肺癌的治疗增添了一个新的领域，也给肺癌的治疗带来了新的希望。相信随着肺癌靶向治疗基础研究、临床试验技术和其它相关技术的不断发展，肺癌靶向治疗药物的开发和临床应用会达到更加成熟的阶段。