香港在那里买博世工具:屠呦呦：成就与争议伴行

抗疟药青蒿素。自屠呦呦和她的同事从 中草药植物青蒿 (Artemisia annua L) 中发现了青蒿素 (artemisinin) 之后，人们已合成许多青蒿素衍生物，其中包括活性比青蒿素更好的双氢青蒿素 (dihydroartemisinin)。为了保护这一重要的抗疟药，将青蒿素与另外一种药物组成的复方疗法是当今唯一推广使用的治疗方案。根据青蒿素 的抗疟活性有赖于它的过氧桥这一特点，在未来我们也许能合成出更多新的抗疟药。

炒得沸沸扬扬的落选院士、北京大学教授饶毅最近的博文是篇篇点击上万。

其中一篇名为“中药的科学研究丰碑”直指两位对中国传统药物给予充分挖掘和认可的老一辈中国科学家，不仅对他们的学术给予高度评价，甚至寄予诺贝尔生理学或医学奖的厚望。

屠呦呦就是其中的一位，她也因青蒿素而闻名天下。

就是这个名字听上去似乎很奇特的女科学家，被称为  “20世纪下半叶最伟大的医学创举”的发明者之一。

“523”

了解青蒿素之前有必要清楚当时的历史背景。

20世纪60年代初，全球疟疾疫情难以控制。此时，正值美越交战，两军深受其害。美国政府曾公开说，1967—1970年，在越美军因疟疾减员80 万人。疟疾同样困扰越军。拥有抗疟特效药，成为决定美越两军胜负的重要因素。美国不惜投入，筛选出20多万种化合物，最终也未找到理想的抗疟新药。越南则 求助于中国。

1967年的中国，正值“文革”，几乎所有的科研工作都处于停顿瘫痪状态。但毛主席和周总理下令，一个旨在援外备战的紧急军事项目启动，目的要集中 全国科技力量，联合研发抗疟新药。由国家科委与总后勤部牵头，卫生部、原化工部、国防科委、中国科学院参加，共同组成“疟疾防治研究领导小组”，并批准于 1967年5月23日在北京召开“全国疟疾防治研究协作会议”。考虑到战备需要，以“523”为其代号。“523”就成了当时研究防治疟疾新药项目的代 号。

于是，遍布全国60多个单位的500多名科研人员以团结协作、资源共享的精神踏上了研发抗疟新药的征程。

“523”任务组成了合成药筛选、中医中药发掘、现场防治与临床验证等专业协作组。在统一规划下，在各地区“523”办公室的共同协调下，全国各地 “523”项目组研究人员任务上分工合作、专业上取长补短、技术上互相交流、设备上互通有无，调查民间秘方１万多个，实验室广筛中草药5000余种和化合 物4万多个。

一场轰轰烈烈的犹如“两弹一星”的举全国之力的大规模合作项目开始了。

青蒿素是如何炼成的？

“523”分为仿造西药或制造衍生物、从中药中寻找抗疟药、制造驱蚊剂等几部分。其中中药部分的不同研究小组开始尝试多种中药，包括常山、乌头、乌 梅、鳖甲、青蒿等成千上万种中药，但是这些中药提取物要么抑制率不稳定，要么就是药效甚微，筛选出的4万多种抗疟疾的化合物和中草药，均未能有令人满意的 效果。

1969年，中国中医研究院中药研究所的一位年轻的实习研究员屠呦呦应邀接受任务加入“523”。

屠呦呦首先从整理历代医籍开始，并四处走访老中医，编辑了以640方中药为主的《抗疟单验方集》，继而组织鼠疟筛选抗疟药物。经过200多种中药的 380多个提取物筛选，面对大量失败，最后将焦点锁定在青蒿上。但是大量实验发现，青蒿的抗疟效果并不理想，其他科研机构也得出类似结论。因此，在相当长 的一段时间里，青蒿并没有引起大家的重视。

但是，历史记载认为青蒿确实可以治疗疟疾，并且收效显著。缘何在实验室里青蒿的提取物不能很有效地抑制疟疾呢？屠呦呦认为，也许是温度在从中作梗，很有可能在高温的情况下，青蒿的有效成分就被破坏掉了。

屠呦呦立即改用乙醚进行实验制取青蒿提取物。1971年10月4日，经历了190多次的失败之后，在实验室里，屠呦呦终于从中药正品青蒿的菊科植物的成株叶子的中性提取部分获得对鼠疟、猴疟疟原虫100%的抑制率。

用乙醚提取这一步，至今被认为是当时发现青蒿粗提物有效性的关键所在。

“无论如何，是她（屠呦呦）证明了乙醚提取物这个是有效的，这个已经是很有意义了。乙醚提取物有价值，这是最重要的，对后面提取青蒿素带来一个非常重要的作用。”当年参与“523”任务的广州中医药大学教授李国桥告诉《科学新闻》。

第二年3月8日，经“523”办公室安排，屠呦呦在南京召开的抗疟药内部会议上首次公开报告全部内容，引起全体参会人员极大兴奋。

在屠呦呦2007年出版的专著《青蒿及青蒿素类药物》的前言中指出，1972年即收获30例抗疟临床全部有效的成功，1972年11月8日，从中分离提取得到抗疟有效单体，命名为青蒿素。

然而，在青蒿素到底是谁先发现的，争议颇多，由此产生的矛盾重重。

谁的青蒿素？

在1972年获知屠呦呦小组青蒿粗提物有效的信息后，山东省寄生虫病研究所与山东省中医药研究所合作，云南省药物研究所分别独立开始进行青蒿的提取工作。

饶毅在博文中指出，山东省中医药研究所和云南省药物研究所分别获得抗疟有效单体，并命名为“黄花蒿素”（山东）和“黄蒿素”（云南）。1974年初，北京的青蒿素、山东的黄花蒿素和云南的黄蒿素初步被认为相同。

但是当年参与“523”  任务的中科院上海药物所研究员李英在自己的文章“青蒿素类抗疟药发明的回忆与感想”中指出，屠呦呦的乙醚提取法确实是再次激发了研究人员对青蒿的研究热 情。1973年，云南省药物研究所和山东省寄生虫病研究所利用当地植物资源先后用溶剂汽油或乙酸乙酯提取到有效单体，一种白色的针状结晶，以后正式命名为 青蒿素。

但是至今一个不争的事实是，中医研究院用屠呦呦提取的结晶做临床实验结果不够理想并有毒副作用。而云南药物所罗泽渊等人提供的结晶通过李国桥等人明确其对恶性疟尤其是脑型疟确实有效。

北京1972，云南、山东1973？

青蒿素到底是谁发现的？

这一点在李国桥看来，“据说后来变得私底下都说是自己提取出的结晶，但是提取出结晶，不能够说他就是青蒿素。因为青蒿里面是有7种结晶，只有一种结晶是青蒿素，只有肯定了它的临床效果才是青蒿素。但是如果临床上拿不出效果来，它就不是青蒿素，问题就在这里。”

不仅如此，李国桥告诉《科学新闻》记者，事实上云南方面并没有采用屠呦呦的乙醚提取方式，他们只是受到北京中药所的启示。因此双方的“提取的方法完全不一样，各有各的方法，云南当时选用的是溶剂汽油等有机溶剂，使用以后就有粗结晶出来了”。

2010年5月，《生命新知》一篇文章“青蒿素的故事”指出，云南省药物研究所虽然起步最晚，但进展最快，在三家单位中最早得到纯的青蒿素单体，并 发现了优质青蒿产地、发明了后来广泛应用的溶剂汽油提纯法，为进行药效、毒理、药理及临床试验提供了充足的青蒿素，极大地加速了整个项目的进展。

而且“后来更为重要的是云南拿到结晶后，临床是交给我去做的。同年（1974）也在山东做了验证效果，然后决定了这个药是非常了不起的，超过了现有 的药。”李国桥回忆说，“所以这是一种接力赛似的，是一个突出的成果。因此这不是任何一个人、两个人或三个人能够做的出来的，各自的贡献是不一样的。”

当年参与“523”任务的中国科学院上海有机化学研究所研究员吴毓林2009年在《化学进展》发表的文章“青蒿素——历史和现实的启示”一文中强调“青蒿素的发现是团队协作的成果”。

吴毓林指出，青蒿素的发现，从提取、分离到结构测定基本上属于天然产物化学或天然药物化学领域，60、70年代国际上由于众多新的分离、分析技术的 出现，质谱仪、核磁共振仪乃至X衍射分析仪的普及，天然产物化学有很大的发展，但是处于动乱中的中国实验室则很少有这些先进的设备；另一方面当时中国的科 研人员，不管年轻的还是年长的都需要更新知识来适应这一发展，因此如果没有全国范围的大协作，青蒿素的发现是不可能的。”

但是针对记者“青蒿素的发现，到底是谁？”的提问时，现今已80多岁的屠呦呦很是自信，她告诉《科学新闻》：“你看看我的那本书好吗，你要知道青蒿 素的事乱了，大家都要说是自己弄得，实际上这可能吗？科学就应该讲究实事求是的，所以我就不想再谈这些问题了。你要是信任的，就相信我的那本书，那里面已 经说得很清楚了，我这本书实事求是，就是根据事实写的。”

《青蒿及青蒿素类药物》一书的序言（三）中清楚地表述为屠呦呦是青蒿素的第一发明人，中国中医科学院中药研究所是青蒿素的第一发明单位。

虽然在青蒿素的发现历史上仍存诸多争议，但是无可厚非的是屠呦呦提出用乙醚提取，对于发现青蒿的抗疟作用和进一步研究青蒿都至关重要。这一点任何人都无法否认。

争议中的争议

屠呦呦，1930年12月生于浙江宁波。1951年，屠呦呦如愿考入北京医学院（现为北京医科大学）药学系，所选专业正是当时一般人缺乏兴趣的生药 学。她觉得生药专业最可能接近探索具有悠久历史的中医药领域，符合自己的志趣和理想。在专业课程中，她尤其对植物化学、本草学和植物分类学有着极大的兴 趣。1955年，大学毕业后被分配到卫生部直属的中医研究院（现中国中医研究院）工作。

1977年3月，首次以“青蒿素结构研究协作组”名义撰写的论文《一种新型的倍半萜内酯——青蒿素》发表于《科学通报》，引起了世界各国的密切关注和高度重视。

1981年10月，在北京召开了由世界卫生组织等主办的国际青蒿素会议上，屠呦呦以首席发言人的身份作《青蒿素的化学研究》的报告，引起国内外代表 的极大兴趣。世界卫生组织官员在报告中指出，在理论上，任何一种新药物都具有新的结构和它的作用方式，这样才能延缓抗药性的产生，具有较长的生命力。显 然，中国青蒿素是符合这一要求的。

在长达50多年的中药和中西药结合研究中，屠呦呦最为突出的贡献，就是带领课题组在发现青蒿素的道路上写下了浓浓一笔。其研究成果斩获诸多大 奖：1978年，青蒿素抗疟研究课题荣获全国科学大会“国家重大科技成果奖”；1979年，获国家科委授予的发明奖。1982年出席全国技术奖励大会，领 取发明奖章和证书；1984年，青蒿素的研制成功被中华医学会等评为“建国35年以来20项重大医药科技成果”之一……

屠呦呦个人因工作出色，国家发明奖章、有突出贡献专家、全国先进工作者的榜单上屡屡有她。

尽管如此，屠呦呦仍是个有争议的风云人物。

饶毅在博文中指出，包括屠呦呦后来的出版物引用文献时，将他人的名字省略、自己的名字前移，等等，也为“523”其他参与者所诟病。

“我们作为无争议方试图和屠呦呦交流也有一定困难，特别是不欣赏她把中医研究院的原始材料收藏在自己家，不交出来给研究院，也不给我们。”饶毅在博文中指出。

这一点，李国桥也有相同看法，他说，只要拿出原始记录便可真相大白，“如果她有那个原始记录，在某年某月，这个时间对的上号，弄到了原始记录，那我 们还应该承认那个就是青蒿素，现在问题是你不给原始记录，问题在这里。反正中医药所没有拿到原始记录，据说还有一些在他本人手里。”

【文中文】屠呦呦和李英著作参考文献比对

《青蒿及青蒿素类药物》，屠呦呦（编著），化学工业出版社，2009年1月

《青蒿素研究》，李英（编），上海科学技术出版社，2007年6月

从《青蒿及青蒿素类药物》中的参考文献可以看到的问题，惯用的“等”字删除了许多人，甚至还有用个人的名字替代的事情（部分）。

1、屠呦呦书第68页：参考文献[3]屠呦呦，倪慕云，钟裕蓉等.  中药青蒿化学成分的研究I.  药学学报，1981，16(5):366～370

李英书中第300页：参考文献0056：屠呦呦，倪慕云，钟裕蓉，李兰娜，崔淑莲，张慕群，王秀珍，梁晓天（中医研究院中药研究所，中国医学科学院药物研究所）中药青蒿化学成分的研究I.  药学学报，1981，16(5):366-370

问题：屠呦呦将钟裕蓉后面的所有作者“李兰娜，崔淑莲，张慕群，王秀珍，梁晓天”全部用“等”代替。

2、屠呦呦书第69页：参考文献[4]屠呦呦，倪慕云，钟裕蓉等.  中药青蒿的化学成分和青蒿素衍生物的研究.  中药通报，1981，6(2):31

李英书中第300页：参考文献0055：屠呦呦，倪慕云，钟裕蓉，李兰娜（中医研究院中药研究所），中药青蒿的化学成分和青蒿素衍生物的研究（简报），中药通报，1981，6(2):31

问题：屠呦呦一书丢掉“李兰娜”的名字和“简报”两字。

3、屠呦呦书第69页参考文献[4]、140页参考文献[5]和190页参考文献[3]：屠呦呦/Tu  Y  Y.  Chemical  Studies  On  Qinghaosu.  Joarnal  of  traditional  Chinese  medicine,  1982,  2(1):3～8

李英书第323页：参考文献0125：China  Cooperative  Research  Group  on  Qinghaosu  and  Its  Derivatives  as  Antimalarials,  Chemical  studies  on  qinghaosu  (artemisinine).  Journal  of  Traditional  Chinese  Medicine,  1982,  2(1):3-8.

问题：屠呦呦以一个人的名字替代协作组。

4、屠呦呦书第162页：参考文献[2]：许杏祥，朱杰，黄大中等.  青蒿素及其一类物结构和合成研究.  X.  从青蒿酸立体控制合成青蒿素和脱氧青蒿素.  化学学报，1983，41(6):574—575

李英书第337页参考文献0170：许杏祥，朱杰，黄大中，周维善（中国科学院上海有机化学研究所），青蒿素及其一类物结构和合成研究X.  从青蒿酸立体控制合成青蒿素和脱氧青蒿素。化学学报，1983，41(6):574-576。

问题：屠呦呦丢掉“周维善”的名字，且页码错误。

记住他们

青蒿素发现之后，蒿甲醚、复方蒿甲醚等青蒿素类抗疟药的诞生，让人类利用青蒿素抗疟达到新高度。当年参与“523”任务的所有人都不应被历史忘记，他们为“523”付出了毕生的青春和心血。

提炼青蒿素的屠呦呦；临床上验证青蒿素抗疟功效的李国桥；改造青蒿素分子结构并合成蒿甲醚的李英；率先研制复方蒿甲醚的周义清等等，他们都是拯救全球5亿疟疾人的中国发明家。

在饶毅看来，人无完人，他们不是，也没有人是。以屠呦呦为代表的研究人员做出的成果，国际国内都认可：得到了普遍应用，直接产生了治病救人的效果。但是，由于不同的原因，他们个人没有获得中国充分的认可，也缺乏国际肯定。

青蒿素：源自中草药园的发现

今年的拉斯克－狄贝基临床医学研究奖  (Lasker  DeBakey  Clinical  Medical  Research  Award)  授予了中国科学家屠呦呦，以表彰她在青蒿素  (artemisinin)  的发现及其应用于治疗疟疾方面所做出的杰出贡献。这一医学发展史上的重大发现，每年在全世界，尤其在发展中国家，挽救了数以百万计疟疾患者的生命。

在基础生物医学领域，许多重大发现的价值和效益并不在短期内显而易见。但也有少数，它们的诞生对人类健康的改善所起的作用和意义是立竿见影的。由屠 呦呦和她的同事们一起研发的抗疟药物青蒿素就是这样的一个例子。从上个世纪90年代末以来，青蒿素作为治疗疟疾的一线药物挽救了无数的生命，其中大部分是 生活在全球最贫困地区的儿童。

“523项目”带来的希望

或许不可思议的是，青蒿素的故事原来始于中国文化大革命和援越抗美战争时期。当年在越南战争的战场上，由于疟疾的流行，作战双方的士兵纷纷感染疟 疾，严重地影响了部队战斗力。抗氯喹的恶性疟原虫  (Plasmodium  falciparum)  的出现更成为当时疟疾防治的主要难题，这也促使了作战双方政府在新抗疟药物的研发上的大量投入。美方的努力促成了甲氟喹  (mefloquine)  的发现。数据显示，使用单剂量的甲氟喹就能治愈感染氯喹抗性疟原虫的患者  (Trenholme  et  al.,  1975)。然而，由于当时的北越政府缺乏相应的研究机构和科研条件，他们只能转而求助于中国。

1967年5月23日，在毛泽东主席和周恩来总理的指示下，来自全国各地的科研人员聚集北京就疟疾防治药物和抗药性研究工作召开了一个协作会议；一 项具有国家机密性质、代号为“523项目”的计划就此启动了。该项目组织了来自~60多个研究机构和单位的500多名研究人员参与  (张剑方等.  2006)。项目短期的目标是要尽快研制出能在战场上有效控制疟疾的药物  (到1969年已确立三种防治方案)  ，而它的长远目标是通过筛选合成化合物和中草药药方与民间疗法来研发出新的抗疟药物。

由于“523项目”具有军事机密的性质，项目的研究结果是不允许向外公布的。在“文革”时期，发表科学论文也是不可能的。这种种原因导致这项工作当时并不被523项目以外的人所知，但课题的研究信息与进展还是以报告的形式在研究人员的内部会议上进行了自由的交流。

没有文献，没有出版记录，到底谁才是发现青蒿素的主要贡献者呢？当我们  (Miller与苏)  于2007年着手探究青蒿素研发的历史时，我们对问题的答案还一无所知。经过深入的调查研究，我们毫无疑问地得出结论：中国中医科学院北京中药研究所的屠 呦呦教授是发现青蒿素的首要贡献者。1969年1月，屠呦呦被任命为北京中药研究所523课题组的组长，领导对传统中医药文献和配方的搜寻与整理。 1981年10月，屠呦呦在北京代表523项目首次向到访的世界卫生组织研究人员汇报了青蒿素治疗疟疾的成果  (Tu,  1981)。

从古代药方到现代药物

在调查和收集过程中，屠呦呦和她的课题组成员筛选了2000余个中草药方并整理出了640种抗疟药方集。他们以鼠疟原虫为模型检测了200多种中草 药方和380多个中草药提取物。在研究中他们发现青蒿提取物  (一种菊科艾属植物，学名为Artemisia  annua  L.)  对鼠疟原虫的抑制率可达68%。但是后续的实验结果却显示，青蒿提取物对鼠疟原虫的抑制率只有12-40%。对此屠教授认为，低抑制率可能是由于提取物中 有效成份浓度过低的原因造成的。于是他们着手对提取方法进行改进。通过翻阅古代文献，特别是东晋名医葛洪  (公元283-343年)  的著作《肘后备急方》中的“青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之”，她意识到常用煎熬和高温提取的方法可能破坏了青蒿有效成份。不出所料，改用乙醚低温 提取后，研究人员如愿获得了抗疟效果更好的青蒿提取物。

可是，这样得到的青蒿提取物仍具毒性和副作用。针对这个情况，屠教授进一步去除了青蒿提取物中不具抗疟效果的酸性部分但保留了毒性低抗疟力改善的中 性部分。在1971年10月进行的鼠疟测试实验中他们发现，这种中性的青蒿提取物  (编号191#)  对鼠疟原虫的抑制率达100%。1972年3月8日在南京召开的523会议上，屠呦呦报告了这一结果。屠教授在会议上提供的一些关键的提炼参数也加速了提 纯青蒿晶体的进程。在接下来的几个月里，尽管屠呦呦的研究团队在获得高质量的青蒿晶体上遇到了一些挫折，另外两个团队  (云南药物研究所的罗泽渊和山东省中医药研究所的魏振兴等)  通过使用屠呦呦提供的信息和提取方法，很快就从当地的黄花蒿A.  annua  L.  (译者注：A.  annua  L是叫黄花蒿或青蒿还有争论)  中提炼出了具有良好的抗鼠疟原虫效果的纯青蒿晶体。在广州中医药大学的李国桥小组主持的临床实验中，云南药物研究所提取的青蒿素展示了极好的抗疟疗效。

有趣的是，与此相关青蒿素的X-衍射晶体结构、药理学、以及青蒿素抗非重症疟和抗重症脑型疟的学术论文里却只有青蒿研究协作组的署名而没有个人的名 字  (1979)。该论文阐明了青蒿素是一种带有过氧基团的倍半萜内酯，结构中的过氧基团与青蒿素的抗疟活性有关  (图1)。1985年，美国沃尔特-里德陆军研究所  (Walter  Reed  Army  Institute  of  Research,  WRAIR)  的Klayman从生长于波托马克河  (Potomac  River)  河岸的青蒿A.  annua中分离出一种与青蒿素相同的化合物。Klayman在研究中发现，植物体中只有极少的天然成份含过氧基团。尽管WRAIR的研究人员对大量的羟 基过氧化物进行了测验，但并未发现具有抗疟活性的物质  (Klayman,  1985)。

由广州中医药大学李国桥教授领导的两项临床研究对青蒿素和甲氟喹进行了比较。在此研究中，他们首次建议为了防止疟疾的复发和抗药性疟原虫的产生，应 考虑复方药物疗法  (Jiang  et  al.,  1982;  Li  et  al.,  1984)。与甲氟喹相比较，青蒿素具有高效、速效的特点，能在数小时内清除寄生虫。但是青蒿素的药效半衰期短，为获得更好的治疗效果，应与另外一种药物 组成复方进行用药。接受青蒿素单方治疗的病人一般能很快恢复，但是如果病人过早停药，往往会导致疟疾症状的复发。这种非完全治愈的情形可能引起抗药性疟原 虫的产生。李国桥的研究团队也开发出一种用于治疗脑型疟的含青蒿素的栓剂，目前这种栓剂已在非洲地区的临床上使用。栓剂的使用缩短了治疗周期并提高了存活 率。

获知中国人发现了青蒿素之后，Nick  White  (一位在泰国工作的英国牛津大学教授)  也开始对青蒿素及衍生物进行研究。他证实了青蒿素及其衍生物具有抗疟速效的特点，并不遗余力地倡导青蒿素及其衍生物与另外一种伴侣药物组合给药以彻底清除 疟原虫。目前这种青蒿素复方已成为世界上治疗疟疾的标准疗法。由于他在这些方面的重要贡献，Nick  White于2010年获得了加拿大盖尔德纳奖  (Canada  Gairdner  Award)。  除了青蒿素的发现，“523项目”  还研制出了多种可以与青蒿素组合的药物，其中包括苯芴醇  (lumefantrine)，哌喹  (piperaquine)和双喹哌  (pyronaridine)  等。“523项目”的成功反映了其特有的、集众多的研究单位和科研工作者之长的大协作精神。

与抗药性的不懈斗争

一个重要却还无法回答的问题是青蒿素或青蒿素衍生物的药效在未来还能保持多久？也许我们能从其它抗疟药物的历史得到一些启示。在前一种天然药物奎 宁  (quinine)  的引入之前，疟疾在全球是一种死亡率极高的疾病。奎宁的使用迅速降低了人类患疟疾的死亡率。在意大利，奎宁价格的下降导致奎宁使用量的增加，进而使得患者 死亡率急剧下降。而当恶性疟原虫对合成的抗疟药氯喹  (chloroquine)  产生抗性后，小孩患疟死亡率迅速升高的情形也就不足为奇了。在氯喹抗性被鉴定出是由于位于疟原虫的PfCRT转运蛋白的编码基因的突变引起之后  (Fidock  et  al.,  2000)  ，这些突变也被阐明其实并非源于非洲、而是从东南亚引入非洲的  (Wooton  et  al.,  2002)。

非洲国家与地区的公共卫生组织目前遇到的一个主要棘手的问题是对何时改变疟疾治疗策略作决定。因为可选择的疗法有限，在决定改变疗法之前需要对其功 效进行一番周密的评估。然而，在改变疗法的过程中患者的死亡  (尤其是儿童)  ，常常会在新疗法引入之前发生。磺胺-乙胺嘧啶  (sulfadoxine-pyrimethamine，商品名为：凡西达Fansidar)  是在氯喹之后引入非洲地区的一种抗疟组合药。在其使用后不久，便有大量的报道指出恶性疟原虫对凡西达产生了抗性。研究显示，凡西达抗性的发生是因为疟原虫 二氢叶酸还原酶编码基因和二氢喋酸合成酶编码基因的突变引起的。同样，甲氟喹作为单一的抗疟药引入亚洲后也产生了抗药性。不幸的是，甲氟喹抗性疟原虫的产 生也削弱了Fansimef  (一种由凡西达和甲氟喹组合的复方药)  的药效。另外，由于甲氟喹的造价昂贵，这种药并不适合在非洲地区使用。

坚持使用青蒿素类复方药至少在一段时间内能阻止青蒿素抗药性的发生  (图1)。为了保护青蒿素的功效,我们需要谨慎地评估伴侣药物的疗效。我们希望这些青蒿素复方能长期有效，以减少因疗法的更替而带来的死亡。

另一个要面临的问题是一旦产生青蒿素抗性，接下来我们将采用什么药物？  有证据称，与以往的报道或泰国其它地区的情况相比较，柬泰边境地区的临床治疗过程中疟原虫被清除的周期正在延长,  可能显示对青蒿素及衍生药物的抗性正在柬泰边界悄然发生  (Dondorf  et  al.,  2009)。然而，体外和体内试验显示，使用和以往相同剂量的青蒿素均能杀灭所谓的‘抗性’疟原虫。  尽管人们在青蒿素抗性的问题上还存在着争议，谨慎的做法是假定它是抗药性发生的早期并设法去限制这些‘抗性’疟原虫的传播。在某种程度上,这也映射出与其 它药物如氯喹抗性和磺胺-乙胺嘧啶的早期抗性相似的流行病发展模式。  这二者的抗性都起源于东南亚、而后传播至非洲地区。因为疟原虫抗药性的产生和传播极其迅速，我们一定要提高警惕。从这个角度奎宁其实是个特例。在使用奎宁 的百余年里，治愈所需奎宁剂量的增加的幅度  (耐药性上升幅度)  还是相对缓慢的。我们希望这种情况也能发生在其他中草药如青蒿素上。

抗疟治疗的未来

基于青蒿素的结构和作用机制，研究人员也正努力研制其它的抗疟化合物。我们已经知道青蒿素的抗疟活性与血红蛋白的消化和血红素铁的释放有关；  它们最终诱导虫体内的氧化应激反应  (Klonis  et  al.,  2011)。正如Klayman1985年所指出的，只有极少的天然产物含过氧基团，这种过氧化物也为我们在研发新抗疟药上提供了一个契机  (Charman  et  al.,  2011)。

但是谁将去开发这些新的药物？虽然青蒿素的发现源于战争；我们希望未来会有更加和平的动力去驱动抗疟新药的研发。然而，长期以来，疟疾都不被制药商 所关注。  制药商们更愿意将资源和精力投放到富庶国度里有利可图的疾病上。为填补这一欠缺  ，像Medicines  for  Malaria  Venture  (MMV)  等公私合资的组织或许能给我们提供一个药物研发的成功典范。高通量大规模筛选化合物等现代化手段也可能带给我们新的抗疟药。

另外一个与疾病治疗和防治密切相关的问题是对于降低死亡率的效果有多大？在全球许多地区,青蒿素复方疗法和经菊酯类杀虫剂处理的蚊帐几乎是同时应用 于来控制疟疾。这些措施已经降低了非洲许多地区的疟疾发病率,但仔细的数据分析的结果仍然令我们无法推断究竟是哪一种措施导致了疟疾患病率以及相应的死亡 率的降低  (O’Meara  et  al.,  2010)。令人不安的是在非洲，近年蚊媒对菊酯类杀虫剂的抗性有明显上升的趋势  (Ranson  et  al.,  2011)。在塞内加尔的Dielmo村庄，一条源于地下泉水的小溪流经这村庄导致了疟疾感染一直保持在一个较高的水平。对这个地区的一项研究指出,  当地的疟疾患病率虽然在采取防治措施后有了显著降低，最近却有回升的迹象  (Trape  et  al.,  2011)  .这个现象有可能与耐药性蚊媒的出现有关。  一旦耐药性蚊媒广泛扩散和蔓延，加上因为疟疾疫情的减少导致人群保护性免疫力的下降，人们就只能完全依赖于青蒿素复方疗法来进行防治。只要传播疟原虫的蚊 媒仍在非洲地区滋生，疟疾就有可能复燃。

尽管战胜疟疾的任务仍然很艰巨，屠呦呦和她中国的同事们发现的青蒿素给我们带来了希望。青蒿素的发现不愧是现代医学史上的一项伟大的成就。（作者单位：美国国立卫生研究院过敏与传染病研究所，疟疾与媒介研究室）

致谢

在文稿和文中插图的起草期间Susan  Pierce博士  (LIG,  NIAID)  和Thomas  E.  Wellems博士  (LMVR,  NIAID)  提出了一些宝贵的意见；厦门大学的李剑博士及Cancer  Cell的杨晓虹博士在英译中过程中提供了大力协助；插图由Alan  Hoofring绘制；在此一并向他们表示感谢！本项工作得到了美国国立卫生研究院  (NIH)  过敏与传染病研究所  (NIAID)  所内研究计划项目的资助。

参考文献

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