长春自考高升本辅导班:肾移植术后并发真菌败血症的临床与病理研究

肾移植术后并发真菌败血症的临床与病理研究

郑军华　闵志廉　朱有华　李玉莉　陈泳莲　齐隽

　　【摘要】　目的　探讨肾移植术后并发真菌败血症的临床与病理。方法　观察研究了1 089/1 141例次同种异体肾移植术后经尸检确诊的临床少见的真菌败血症8例。结果　8例真菌败血症中：曲霉菌败血症2例，毛霉菌败血症2例，新型隐球菌败血症1例，白色念珠菌败血症1例，奴卡氏菌败血症2例。其中4例合并细菌感染。结论　真菌性败血症是一种严重而危急的全身性真菌感染。病原菌侵入血流后，可在血循环或组织内生长繁殖，产生毒素，引起寒战、高热、昏迷等毒血症表现，若不及时治疗，常致死亡。
　　【关键词】　肾/移植　　真菌感染　　败血症

　　由于真菌感染较为隐匿，故而多在尸检中证实。我院从1978～1994年共行同种异体肾移植术1 089/1 141例次，其中死亡人数共182人，明确死亡原因为真菌败血症的8例，现报告如下。

材料与方法

　　一、资料来源
　　我院从1978～1994年共行同种异体肾移植术1 089/1 141例次，其中死亡人数共182人。死亡原因为：尿毒症心肌病68例，肺部感染37例，败血症28例，肝功能衰竭22例，出血性休克5例，消化道出血6例，脑血管意外7例，高血钾5例，意外死亡4例。其中真菌败血症占8例，占死亡人数的4.40%。
　　二、资料分析
　　男5例，女3例。年龄31～53岁，平均年龄为38.6岁。真菌败血症发生在术后半个月～2年，平均5.5个月。均行尸检确诊。8例真菌败血症中：曲霉菌败血症2例，毛霉菌败血症2例，新型隐球菌败血症1例，白色念珠菌败血症1例，奴卡氏菌败血症2例。其中4例合并细菌感染。
　　1. 临床症状：8例患者均有高热症状。常在39℃以上，热型不一。其中间隙热4例，驰张热2例，稽留热1例，不规则热1例。死亡前有6例患者出现持续高热，伴有畏寒、头痛、咳嗽、咯痰、呼吸急促。2例患者持续高热后开始体温不升或低温。2例患者出现皮肤淤斑、淤点，但未发现水泡或脓疱。1例念珠菌败血症患者术后早期曾发现鹅口疮。1例隐球菌败血症患者出现颈项强直、偏瘫、视乳头水肿，巴彬斯奇征阳性。
　　2. 胸片表现：呈新月型阴影2例，片状阴影3例，结节状阴影2例，混合型4例。
　　3. 实验室检查：6例患者血白细胞计数超过10×10⁹/L，2例患者白细胞计数在4×10⁹/L以下。痰、咽部、中段尿霉菌培养，阳性率达80%，但与尸检诊断符合的仅1例。血培养仅1例发现阳性结果。
　　4. 尸检结果：1例念珠菌败血症，侵犯肾、肝、脾、心、肠、肺、脑等器官，在组织内出现广泛的散在小脓肿。HE染色在病变内可见到菌丝和牙孢。2例曲霉菌败血症，引起肺部、肝、移植肾的脓肿。菌体在病灶内呈放射状排列，包括菌丝及球形孢子，菌丝中有明显的分隔，菌丝有多数分支，其间呈锐角。2例毛霉菌败血症，主要感染器官为肝脏、肺脏、脑及结肠系膜。可见受累器官的动脉内膜坏死、出血，管壁肌层和外膜大量浸润毛霉菌丝，管壁可坏死破裂。1例新型隐球菌败血症，侵犯脑、肺、肾。硬脑膜、蛛网膜、软脑膜可见血管扩张，组织水肿，表面附着脓液，脓液及坏死脑实质中可查到大量菌体。肺组织及胸膜有组织坏死及肉芽形成，2例奴卡氏菌败血症，在肺泡壁及小支气管内，肝窦内及肝细胞索之间，脾、胰、脑、心肌内有大量革兰氏染色阳性的杆状菌丝，长度为10～20 μm，其周围呈化脓性肉芽肿改变，有中性粒细胞、浆细胞、组织细胞浸润。

讨　　论

　　器官移植患者发生真菌侵袭和感染的菌种较多。常见的致病菌种有白色念珠菌、黄曲霉菌、烟曲霉菌、新型隐球菌、毛霉菌、热带念珠菌、光滑球拟酵母菌等。其次有类星型念珠菌，克柔氏念珠菌、组织胞浆菌、白地霉、构缫曲菌、黑曲霉、日本曲霉、杂色曲霉、根霉属、红酵母属、青霉属及奴卡氏菌等。引起真菌败血症的原发病灶常不易发现，几乎一半患者找不到原发病灶。同一患者可以为单一真菌感染，亦可为两种或两种以上真菌感染，亦可合并病毒或/和寄生虫感染。本组报告的8例肾移植术后并发的真菌败血症中，念珠菌1例，曲霉菌2例，毛霉菌2例，新型隐球菌1例，奴卡氏菌2例。其中4例合并有一种或多种细菌感染。
　　临床表现多为高热、咳嗽、心律增快、出汗，甚至出现血压下降、皮疹、昏迷、休克或中枢系统症状。尸检表明，受侵犯的组织器官广泛而严重，受累最多的是肺部，其它如肺部淋巴结、脑膜、心内膜、心肌、移植肾、胃肠、胰、眼、脾等，多以坏死溃疡、出血及空洞形成。肺部表面可见散在的灰白色结节，可伴有不同程度的胸腔积液及胸膜粘连。切片检查可见组织坏死、炎性渗出及出血等改变。在坏死组织中可发现菌丝和/或牙孢，血管腔内可形成真菌性栓塞。
　　念珠菌败血症常侵犯肾、肝、脾、心、肠、肺、脑等器官，在组织内出现广泛的散在小脓肿。HE染色在病变内可见到菌丝和牙孢。
　　曲霉菌败血症主要表现为急性渗出性炎症，脓肿及溃疡等三种表现。病变中可查及呈45°角分支的分隔菌丝和圆形孢子。
　　新型隐球菌败血症，多侵犯脑、肺、肾。硬脑膜、蛛网膜、软脑膜可见血管扩张，组织水肿，表面附着脓液，脓液及坏死脑实质中可查到大量菌体。肺组织及胸膜有组织坏死及肉芽形成，其中有淋巴细胞、吞噬细胞、巨细胞和菌体，边缘可有广泛的组织坏死，肉芽肿形成，并可查到大量的菌体。
　　毛霉菌败血症，可见受累器官的动脉内膜坏死、出血，管壁肌层和外膜大量浸润毛霉菌丝，管壁可坏死破裂，且常见淋巴组织、肾上腺皮质显著萎缩。
　　奴卡氏菌属于放线菌属，为真核生物，不属于真菌，但习惯上仍将它归纳在真菌内。奴卡氏菌败血症常由肺部病变开始血行播散到全身，肾脏是继脑以后较常见受累的部位。主要表现为全身播散性脓性肉芽肿，在受累部位可见大量革兰氏阳性的分支菌丝，直径约0.5～1 μm，一般长度达10～20 μm，有时达40 μm。同时可见大量中性白细胞、浆细胞、组织细胞和成纤维细胞浸润。有些区域可全为结缔组织，且有透明复性。
　　真菌败血症常易误诊和漏诊。因此，早期诊断十分重要。正常情况下，血液内没有真菌存在，只要血液培养阳性，结合临床症状，即可诊断为真菌败血症。但是，由于真菌侵入血循环后即很快进入组织，在血循环中停留时间很短，因此血培养阴性亦不能完全排除真菌败血症的可能。本组8例患者中仅1例血培养呈阳性结果。我们强调重视移植患者的临床症状，并重视实验室检查。若怀疑真菌败血症时，可作血块黄层涂片行革兰氏、瑞氏或PAS染色。若各种标本检查，发现菌丝和牙孢，均有助于诊断。另外，我们强调应尽可能多次、多途径采集多种标本并同时进行培养，如鼻腔、咽部分泌物、假膜、脑脊液，必要时采取内脏穿刺或活检标本(如移植肾组织穿刺，肺部支气管镜活检等)进行真菌培养。若怀疑放线菌感染时，应在脓液或痰标本内寻找黄色小颗粒，接种于硫乙醇酸钠培养基中。若多途径培养均有同一种真菌生长，乃是真菌败血症的佐证。另外根据可疑病原菌作血清凝集试验、乳酸凝集试验、补体结合试验、对流免疫电泳、间接荧光抗体定量试验、酶标法抗体定量试验等，也有一定的诊断参考价值。真菌败血症患者的周围血白细胞碱性磷酸积分常可增高。患者突然出现眼内炎、鹅口疮和/或尿液镜检及培养出现真菌，往往提示败血症的可能。周围血或中心静脉血的血块黄层涂片镜检，阳性结果亦可确立诊断。
　　肾移植术后并发真菌败血症的治疗效果常不满意，导致死亡率极高。因此，移植术后预防真菌感染，发生感染时终止或尽量减少抗生素及免疫抑制剂，保持呼吸道的通畅，适时地使用人工呼吸机，以及及时地、合适地选用抗真菌药物是关键。首选的抗真菌药物为大扶康，此外还可选用咪康唑。我们认为氟康唑较为理想。它能特异性抑制真菌细胞的细胞色素P450，对肝脏毒性小，且具有口服吸收完全，对主要器官、组织和体液有较强的渗透力，半衰期长达30小时，80%原型由尿排出等优点。一般使用200～400 mg/d，症状控制后服用酮康唑(200 mg，每天2次)和氟康唑(50 mg，每天1次)或咪康唑(1.2～1.8 g/d)或咪康唑+大蒜素(120 mg/d)。总疗程7～21天。有肺部症状时，可用1.25 g/L二性霉素B雾化吸入。奴卡氏菌感染治疗的首选药物为磺胺类。并可加用链霉素。脑部感染者可加用环丝氨酸。最近，Thaler等^［1］认为环丙氟氯青霉素是治疗器官移植患者奴卡氏菌感染的最理想的药物，且无毒副作用，较其它药物更为安全。在对移植患者真菌感染的监护中，我们强调术前应进行全面体格检查，消除包括真菌及细菌在内的所有感染病灶；病室应用福尔马林及紫外线照射，进行空气消毒，在发现个别患者真菌感染时，应相对隔离，严格消毒，避免交叉感染；术后应加强对患者的呼吸道及创口护理，早期拔除导尿管、静脉插管，尽量避免使用大剂量激素和长期大量使用广谱的抗生素。我们提倡肾移植围手术期应用窄谱抗生素预防感染，以及短时间(3～5天)用药。术后3～5天后服用氟哌酸+无环鸟苷+氟康唑+复方新若明7～14天，预防细菌、霉菌、病毒及寄生虫感染。另外，我们还强调积极改善移植患者的身体抵抗力，术后早期及时改善患者的贫血和低蛋白状况，积极处理药物引起的并发症，如糖尿病及白细胞减少症，以使肾移植术后真菌感染的发生减少到最低程度。

作者单位：郑军华　闵志廉　朱有华　齐隽　200003　上海，第二军医大学长征医院肾脏移植中心
　　　　　李玉莉　陈泳莲　病理料

参考文献

　[1]　Thaler F, Gotainer B, Teodori G, et al. Mediastinitis due to nocardia asteroides sfter cardiac transplantation. Intersive Care Med, 1992, 18:127.