选修课乒乓球:高血压病人服药与时间的关系

高血压杂志 1999年第4期第7卷 编辑部述评
　　生物节律（生物钟）有几个特点：(1)周期性:一种功能变化的周期；例如皮质素从上午6时开始上升，周期为24小时;月经变化周期为28～30天;(2)辐度，每种生理现象或功能变化的变化辐度如体温变化辐度很小，血浆皮质素，肾上腺素变化辐度很大;(3)水平：各种生理现象不管有多大变化，它总有一个基本水平，围绕这个水平变化。例如心率基本水平在60～100次/分之间。生物钟的的主要因素因人的生活活动昼起夜伏，即白天活动，夜间休息，决定了生物体各种功能的起伏。机体内体液、神经、内分泌的功能在24小时内也有节律变化；但体力活动加剧了变化的辐度。高血压病人的24小时血压变化基本与正常人相同：早晨血压很快上升，下午有另一高峰，夜间下降。与高血压相关的心脑血管疾病，发生率与时间有密切关系，例如心梗，发病高峰是早晨6 h到中午这一个6小时的发生率比其他3个6小时的总发生率大1.28倍，大概醒后4小时是心梗发病高峰，因这时血几茶酚胺高、心率快、交感神经紧张、血压高、溶纤活性低、血小板聚集力增强。骤死发生的高峰是7 aM～11 AM，主要原因也是血压高，交感神经紧张引起致死性心律失常。脑中风最多发生在10 aM至中午这段时间，下午及傍晚较少，该研究似乎与过去认为脑血栓多发生在夜间的说法不一致。一过性心肌缺血ST段下降，也多发生在6AM至中午。晨间发生心脑血管意外是各种危险因子的总和相互作用后引起，其中最主要的是晨间BP上升，HR加快，冠脉血管阻力增加使已经狭窄的冠脉血流减少。再加上血液粘度增加、血小板聚集性增加、内生组织型-纤溶酶元激活物活性下降，招致高凝状态；早晨起来交感神经紧张使冠脉异常收缩等。除了生物钟的规律以外，白天夜间各种体力活动对心血管事件也有明显影响，4.4％急性心梗病人有发病一小时前重体力劳动史，如劈木头、跑步、举重或推拉重物，重体力活动后发生AMI的危险性比轻体力劳动或不劳动大6倍，提示经常体育锻炼的重要性。精神紧张是另一重要诱发原因：如把生气发怒的程度分成7等(1度平静，7度大怒)，发现2.4％的人在AMI发病前2小时有5度以上生气。性交对AMI的危险性常被夸大，现已查明既往有心梗史，性交也不增加危险性。
　　过去药物治疗力求血浆药物浓度恒定，认为病情在24小时内无差别。只要药物浓度恒定，自然会产生恒定的药效。现在我们对白天、黑夜的血压变化有了初步了解，又认识到这些血压变化与脑血管病的发生密切关系。病人的症状，急性发作都与一天24小时生物节律有关，于是时间药理学就应运而生。研究发现受体阻滞剂、钙拮抗剂对HR、BP的作用，白天比夜间强；晨间服用长效一天一次的依那普利对白天的BP作用较强，傍晚服用时对夜间血压作用较强。傍晚服用isradipine(长效钙拮抗剂)矫正夜间血压下降的作用比晨间服药强，傍晚服用使夜间血压降得过低。一天一次的硫氮唑酮晨间服用对夜间血压即有明显作用，傍晚服用时只对早晨和中午的血压起作用。口服亚硝酸盐类制剂夜间较白天作用明显，r-tPA的溶栓效果在6PM到深夜的疗效比6AM至中午的疗效好，尿激酶作用类似。
　　总的来说时间药物治疗是根据24小时生物节律的不同，病情不同，使体内药物浓度不同，达到最佳的疗效和最大的安全性，最早在60年代发现甲基羟地松第每晨一片，可改善严重炎症的治疗。晚餐后一天一片的H2-受体阻断剂如西米替丁治疗溃汤病可明显减轻夜间胃酸增高，夜间上床时服用Statin类降脂药HMG-CoA还原酶拮抗剂，目的在于夜间肝脏胆固醇代谢最盛的时候，加以抑制。80年代夜间使用茶的特殊制剂，增加夜间血内茶碱浓度，使夜间常发的哮喘减少，白天哮喘不大发作时药物浓度最小。
　　对高血压的时间药物治疗，总的目的是二个：不让早晨血压上升，不让夜间血压降的过低。最近开发的一种可控缓释异搏定（COER－异搏定）外包胶囊的是一种多聚体，药片内含药物释放可延缓4～5小时。胃肠液浸透了多聚体的外壳使水分进入药物内部，水分与内部的渗透物质结合后使药物慢慢释放，夜间10 pM服药后半夜开始释出异搏定，到早晨6AM药物渗出达到最高量排出异博定，到10 aM(即服药后12小时)血内异搏定达最高峰。异搏定经代谢，排出后血内浓度到下午，傍晚，夜间逐步下降。与GITS硝苯吡啶相较，该药剂量用到早晨BP为140 mmHg,夜间BP就有过低之虞。特别是老年人夜间血压不能降的过低，有引起缺血性中风与缺血性视神经病变的危险。
　　对冠心病的时间药物治疗是针对：晨起3～5小时内急性心肌缺血的发生率较夜间多2～3倍。上述240～480 mg COER异搏定治疗结果与5～10 mg Amlodipine单用或加50 mg氨酰心安，与另一组安慰剂组比较；用药后，运动试验到出现ST段下降1 mm的时间、出现心绞病时间、心绞病症状持续时间三组相似。分析6AM至中午这一段时间心肌缺血时间COER－异搏定组使这一段时间内心脏缺血明显减少，HR×SBP乘积明显下降(-1437 mmHg×次数/分)。单用氨洛地平或氨洛地平＋氨酰心安的疗效明显较差。
　　时间药物治疗把高血压治疗又推入一个新的阶段;传统的等分，等剂量降压药，目的是要24小时内血药物浓度恒定，夜间不需要降压时药物相对过高，而早晨心血管病发作有危最大危险时，药物浓度又显得不足。加大剂量又会引起不良副作用（如夜间血压下降过多）。上述剂型的异搏定正为克服这一缺点而设计。目前正在进行大规模临床试验，预计规模15000人为期5年看看是否能减少高血压的心脏血管并发症。因此时间给药值得研究。本文来自:大众医药网
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