西安咸阳机场空运电话:幽门螺杆菌、脑梗死最新进展

幽门螺杆菌与脑梗死的关系

【摘要】  流行病学研究提出幽门螺杆菌（HP）感染与动脉粥样硬化密切相关，因此，许多学者力求从HP与颈动脉粥样硬化的关系中研究HP是否可能是脑梗死的致病因素和发病机制，并为脑梗死的预防提出依据。本文对HP与脑梗死的关系，抗生素治疗与脑血管病的预防作了介绍。

【关键词】  幽门螺杆菌；感染；动脉粥样硬化；脑梗死

　　幽门螺杆菌（Helicobater Pylori,HP）1983年由澳大利亚Warrenhe 和Mashall首先分离成功，并提出其可能是人类慢性胃炎的病原菌，从而引起各国学者对HP研究的重视，现在HP已被公认与胃癌和胃、十二指肠溃疡的发病过程密切相关。随着研究的深入，已发现它与一些胃外疾病也有关。1994年Mendall等[1]首先报道了HP感染与冠心病存在一定的内在联系，之后国外有多项关于HP感染与冠心病、脑梗死关系的流行病学研究论文发表，其中多数研究结论提示HP感染与心脑血管病有一定的相关性。

　　1  幽门螺杆菌与脑梗死的关系

　　11  幽门螺杆菌存在于动脉粥样硬化斑块的依据  近年来，有些学者研究发现，通过聚合酶链反应（PCR）、免疫组化及免疫荧光均证实动脉粥样硬化斑块中存在 HP。Ameriso等[2]对 38例颈动脉粥样硬化斑块进行了研究，同时对 7例无粥样硬化的颈动脉组织检验，结果发现20例斑块标本中有HP的DNA存在，其中的10例用形态学和免疫组化实验方法进一步得到证实。而Malnick等[3]在10例男性病人颈动脉粥样硬化斑块中未发现HP 的存在，与上述的结论不一致。可能与测定所用的方法不一样有关，Amerisio用的扩增 gluM (ureC)基因的方法已被证明是诊断HP最敏感的方法，而Mainick等用的尿素酶基因等的方法敏感性均较低，因此得出的结论不同。至于HP如何进入粥样斑块还不清楚，但在粥样斑块组织中证实有HP存在，为HP可能在动脉硬化起直接的作用提供了依据。

　　12  HP感染与动脉粥样硬化的关系  全身性动脉粥样硬化的病人多存在肺炎衣原体、幽门螺杆菌、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒和甲肝病毒等病原体的感染。这些微生物的感染与血管粥样硬化的发生发展密切相关。Ameriso等[2]在75%有HP DNA的斑块中发现细胞间黏附分子1(intercellular adhesion molecule1，ICAM1），而无HP DNA的斑块中仅有22%发现ICAM1，因此在HP阳性的斑块有高频率ICAM1表达，ICAM1表达增加反映了内皮炎症活动增加，其优先在粥样硬化的斑块内皮和平滑肌表达，调控白细胞和内皮相互作用，导致白细胞迁移和增加斑块破裂的可能性，提示HP感染与血管炎症粥样硬化斑块形成密切相关。动脉粥样硬化斑块是脑梗死的病理基础，颈动脉粥样硬化是全身动脉粥样硬化的一部分，它与脑梗死的关系越来越受到人们的重视，颈动脉内膜中层厚度（intimamedia thickness，IMT）增加是粥样硬化的早期阶段，并且是一个诊断早期动脉粥样硬化的可靠的指标，Diomedi等[4]认为细胞毒素相关蛋白A(CagA）阳性的HP感染可能促进IMT增厚，进而形成动脉粥样硬化斑块。

　　13  幽门螺杆菌血清阳性与缺血性脑血管病  临床证实幽门螺杆菌感染常用的方法是血清抗体滴度的测定，一般常用酶联免疫吸附试验（ELISA）方法来测定。Mendall等[1]首先对111名连续性住院的缺血性心脏病和77名健康对照者测定HP感染率，结果发现观察组阳性率为59%，而对照组为39%，两者比较差异显著（P=0.007），开创性地发现HP感染与冠心病存在着一定的内在联系。此后又有多项研究进一步证明了HP感染与心脑血管疾病的相关性。Strchen等[5]观察了124例高血压患者和34例健康对照组，结果显示了高血压病患者HP抗体阳性率为85%，明显高于正常对照组66%。晚近，Diomedi等[4]的研究发现，单纯HP感染而CagA阴性的患者与对照组无差异性，而CagA阳性者才与脑中风有明显相关。刘信荣等[6]观察了50例初发脑梗死患者和50例无脑梗死者对照，结果发现HP感染率、HP CagA阳性菌株感染率与脑梗死无相关性，HP－IgG浓度＞100 U/ml 与脑梗死发病有关，并与脑梗死发病后临床神经功能缺损程度正相关。Whincup等[7]在一项前瞻研究中测定了137例脑血管疾病血清HP抗体阳性率为68%，而136例对照组为57%，但用心脑血管病危险因素如社会地位、吸烟、高血压和高血糖等调整分析后，则可完全排除HP感染与脑中风的相关性，但作者同时认为，因为童年的贫困与HP感染强相关，而前者又被认为成年后患心脑血管病的原因，因此用社会地位作为调整因素可能不恰当。第6期幽门螺杆菌与脑梗死的关系  朱祥悌，等

　　14  HP感染与血脂、纤维蛋白原和C反应蛋白  HP对血脂水平的影响可能是其参与动脉粥样硬化的途径之一。郑东明等[8]研究表明HP感染可能一定程度上影响正常的血脂代谢，表现为TG水平的增高，而HDL，LDL，ApoA，ApoB等指标未发现异常。目前较一致的结论是HP感染可能升高TG水平。有人观察到HP感染可导致TNFα，IL6的产生，而TNFα可以抑制脂蛋白酶的活性，影响脂质代谢，导致TG升高，TG为损害性脂蛋白，致血管硬化粥样斑块形成及狭窄，易形成脑血栓。血浆C反应蛋白（CRP）升高是预测心脑血管疾病的独立的危险因素[9]，Van der Meer等[10]在 Rotterdam 研究中前瞻性观察了773名年龄≥55岁的男性和女性，测量颈动脉、主动脉、髂动脉和下肢动脉等多处动脉，发现动脉硬化的程度均与CRP的升高有关，CRP水平越高，硬化的程度就越重，CRP升高的水平能反应炎性活动的总量。因此用CRP可作为一个有价值预测因素来预测斑块的不稳定性，并与脑中风临床症状的程度相关[9]，血清CRP的水平，在CagA阳性患者中明显高于CagA阴性的患者，表明HPCagA阳性与CRP的升高相关，进而说明HP感染导致全身性炎症反应，加剧粥样硬化的发展和临床症状的加重[4]。刘信荣等[6]测定HP阳性观察组CRP为（884±603）mg/L，而对照组为（6．78±5．36）mg/L，两者比较差别有显著性意义，表明HP感染可导致CRP的升高。血浆纤维蛋白原（FIB）升高与缺血性心脑血管病有强烈的相关性，长期的持续HP感染，尤其是CagA阳性菌株感染可加速动脉粥样硬化并影响凝血机制，而HP感染是否影响FIB水平一直有较大的争议，许多实验的结果截然相反。Patel等[11]为了证实慢性HP感染与纤维蛋白原的关系，观察了年龄在50~69岁的患缺血性心脏病的白人男子，发现HP阳性组34人，FIB平均值为265 mg/L，而HP阴性组38人，均值为2．28 mg/L，经多因素调整分析后P＝0007，可以认为HP感染可使血浆FIB浓度增高，从而改变凝血机制，导致缺血性心脏病的发生。该学者还对388名白人进行了研究，认为HP感染和肺炎衣原体感染与缺血性心脏病有关，并且这种关系并不能用传统的危险因素来解释，可能与慢性感染炎症反应导致某些危睑因素增加有关，并再次证明了上述感染引起了FIB浓度的升高，而且可能是缺血性心脏病的发病机制之一。而MurrAy等[12]进行了大样本的流行病学调查，双维分析HP感染与FIB无统计学意义上的联系，但用多元回归分析则呈现弱的负相关。因此作者认为HP感染可能与缺血性心脏病的发生有相关性，但如果确有关系，也不是通过HP感染引起FIB升高而引起的。

　　1．5  HP感染导致动脉粥样硬化可能的机制  关于HP感染导致动脉粥样硬化的机制尚未完全明了，但至少应在三个方面发挥作用。第一，急性感染可能加速缺血事件的发生，尤其是在那些存在血管危险因素的患者当中更易发生。HP感染至少部分导致凝血途径的失衡而出现血栓形成前的状态。第二，慢性感染可能对动脉粥样硬化的发展有关。多项研究报道在脑血管病患者中有细菌感染的血清证据，这些发现表明存在于非脑血管部位的病菌可能发生系统的改变，从而导致脑动脉粥样硬化。第三，一些病菌可能通过在血管壁的存在参与动脉粥样硬化的形成，如前所述，ICM1是HP感染引起内皮炎症的主要表达产物，而ICAM表达增强提示HP感染已导致血管炎症的发生。另外可能的机制是，CagA阳性的HP菌株和血管内皮细胞的抗原决定簇存在拟态[13]，HP感染后产生的抗体可能与血管内皮抗原发生交叉反应，即自身免疫，进而激发连锁反应，最终导致局部炎症、早期动脉栓塞和IMT增厚。如果这个假说成立的话，HP感染与动脉粥样硬化的关系其实是一种抗原抗体反应，那么HP根治术的作用就会很小，因为即使HP被根除，抗原抗体反应也会持久存在，血管壁的炎症也就难以消除。

　　2  抗生素治疗与预防

　　脑血管病早在1983年，就发现抗HP治疗后，有血脂水平及FIB的下降。Melissano等[14]用罗红霉素治疗颈动脉斑块中的肺炎衣原体，32例患者经手术切除动脉粥样硬化斑块前随机分为治疗组和非治疗组，两组比较各危险因素、肺炎衣原体血清阳性率，半嵌套PCR检测颈动脉斑块，用免疫荧光法检测血肺炎衣原体抗体，结果12例非治疗者及5例治疗者的颈动脉斑块肺炎衣原体DNA阳性（P＝0034），认为罗红霉素似乎有效减少动脉粥样硬化斑块中的肺炎衣原体。Sander等[15]以对272例年龄＞55岁的急性缺血性脑卒中患者，已在第一次B超测量颈动脉内膜中层厚度和检测肺炎衣原体抗体，123例肺炎衣原体IgG阳性，112例患者肺炎衣原体IgA阳性，在抗生素治疗的3年期间，发现肺炎衣原体阳性的患者的颈动脉内膜中层厚度进展增加，而62例用罗红霉素治疗比未治疗的肺炎衣原体阳性患者，2年后颈动脉内膜中层厚度显著缩小。Torgano等[16]将符合条件的84例缺血性心脏病患者分为治疗组和未治疗组，按照细菌的血清学分类．HP阴性而肺炎衣原体阳性分别为6人和7人，HP阳性和肺炎衣原体阳性分别为23人和23人，HP阳性而肺炎衣原体阴性分别为14人和11人，治疗前两组纤维蛋白原和CRP无差异，经用奥美拉唑、克拉霉素、替硝唑治疗。6个月后复查发现FIB呈有统计学意义的下降，CRP与FIB呈平行下降，在有HP肺炎衣原体双重血清学阳性的患者中FIB下降的最明显，但目前尚无针对脑梗死患者抗HP治疗的研究报道。由于HP可以根治，且成年人根治后不易复发，为实验性抗生素治疗评估HP与动脉粥样硬化间的病原关系提供了可能。虽然抗生素不宜常规地用于临床治疗，进行必要的临床试验有助于阐明HP的作用，同时还需要进一步研究抗生素能否达到斑块深度去杀灭HP。总的来说，当流行病研究首次得出动脉硬化的危险性与HP感染有可能关联的结论后，对这个观点还持有不少争论。由于许多研究的样本和方法不尽相同，所得出的结论也不一样。还有待于进行大样本多地域联合进行前瞻性的研究。还需要进一步对抗生素的治疗效果给予评估。另外，HP感染与急性脑卒中伴发的应激性溃疡及颈动脉粥样硬化斑块分离术后再狭窄关系也应给予充分的关注。

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