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药物洗脱支架时代的血运重建策略

      2001年9月，在瑞典斯德哥尔摩召开的欧洲心脏病学会议上公布的RAVEL试验结果犹如新世纪的第一缕曙光，开创了冠心病介入治疗的新纪元。RAVEL试验显示，与普通支架相比，Sirolimus洗脱支架（SES）组的7个月再狭窄率为0。同年11月，在美国加利福尼亚州阿纳海姆市召开的美国心脏协会科学年会上公布的ELUTES试验也发现，大剂量紫杉醇洗脱支架（PES）的6个月再狭窄率明显低于普通支架（3.1% vs 20.6%）。2001年12月，药物洗脱支架（DES）荣登当年AHA十大研究进展（Top Ten）榜首。2003年发表的RESEARCH注册结果显示，DES用于真实临床环境（real world）同样有效，该研究结果再次入选2003年度AHA十大研究进展。目前，尽管还存在一定的争议，DES正逐步成为冠心病血运重建治疗与研究的主线。药物治疗、介入治疗和外科搭桥“势均力敌、三分天下”的局面被彻底改写。

一、DES的远期疗效与安全性
2003年4月，由强生Cordis公司开发的Cypher支架（SES）率先通过美国FDA认证，波士顿（Boston）公司开发的紫杉醇洗脱支架（PES）也将在2004年初通过FDA认证。SES和PES的总体研究结果令人鼓舞。
1. DES与再狭窄
Liistro和Virmani等分别发现，植入大剂量紫杉醇衍生物QP2洗脱支架（QuaDS-QP2）后，其6个月和12个月再狭窄率分别为13%和62%，存在所谓的“后期追赶（late catch-up）”现象。组织学研究显示，其支架局部1年后仍存在活动性炎症，并伴有延迟愈合。研究认为，QuaDS-QP2的不良表现可能与非降解多聚涂层过厚、活性药物浓度过高、药物释放弥漫、开环支架结构以及药物释放不均匀等因素有关。然而，FIM试验3年和SIRIUS试验2年随访结果表明，SES无后期追赶现象。TAXUS系列研究等也发现，PES也未见弹性回缩效应或“后期追赶”再狭窄。RAVEL和SIRIUS试验发现，SES的再狭窄率分别为0和8.9%，而E-SIRIUS和C-SIRIUS（两者又称为 “新SIRIUS”）的再狭窄率更低（5.9%和2.3%），可能“新SIRIUS试验”中支架植入更精确、避免支架间间隙或损伤支架外节段等因素有关。ELUTES试验和ASPECT试验发现，非多聚涂层大剂量紫杉醇洗脱支架能使支架内再狭窄分别为3%和4%。
2. DES对临床事件的影响
RAVEL试验显示，SES的2年无事件生存率高于普通支架组（97.5% vs 86.4%），无支架血栓。SIRIUS试验1年随访显示，SES与普通支架的1年无主要不良事件生存率分别为91.7%和77.4%。最近，在AHA上报告的SIRIUS试验2年随访结果显示，SES支架在所有研究亚组中都有持久的临床得益。SES组无靶病变再次血运重建生存率为93.6%，而普通支架组为78.6%（P<0.001）。新近发表的RESEARCH注册1年结果也显示，DES用于真实临床条件同样有效，能显著降低主要不良心脏事件发生率（14.8% vs 9.7%）和再次血运重建率（10.9% vs 3.7%）。RESEARCH注册入选病人几乎没有限制，大约68%的患者不符合先前的临床试验入选标准（如冠状动脉手术史，急性心肌梗死，多支病变支架，其他高危特征等），能更好地反映真实临床情况，因而，该研究结果具有极为重要的临床意义。另外，正在进行中的e-Cypher网络注册研究计划在全世界417个中心入选15000名使用SES的患者，进一步评价SES的远期疗效和安全性。
3. DES的安全性
在植入支架后行血管内超声（IVUS）检查，如至少有一个以上的支架壁（strut）与动脉管壁内膜分开（重叠于边支的支架除外），而且在该支架壁后存在血流（斑点征），则称之为支架贴壁不良（stent malapposition）或贴壁不全（incomplete apposition）。RAVEL试验IVUS研究发现，SES的6个月的支架贴壁不全比普通支架更为多见（20.8%与4.3%, P=0.027）。SIRIUS试验8月随访结果显示，SES的后期支架贴壁不全更常见（18.7%与9.2%, P=0.085）。然而，尽管存在支架贴壁不全，长期随访也并未增加任何不良临床事件（不良事件的发生率低于5%）。另外，TAXUS II研究发现，PES与普通支架的贴壁不全发生率相当。
早期曾经担心，DES有可能增加支架血栓。然而，截至2003年11月21日，全球范围内Cypher支架亚急性血栓（SAT）的发生率为0.05%（美国为0.06%），而历史资料显示，普通支架的SAT发生率达1%～3%。另外，根据FDA公布的资料，截至10月29日，全球已有290份关于血栓形成、50例过敏反应的病例报告，其中还有死亡的病例。截至11月21日，有 75例新增的血栓形成的病例（共计超过360例），其中10例死亡（共计70例病人死亡），有20例新增的过敏反应的报告（共计有70例），没有病人因过敏反应死亡。11月25日，FDA再次发布了有关SES的报告，报告除提请临床严格掌握SES的适应证的同时，也强调了SES的安全性。应FDA的要求，Cordis公司将进行2000例批准后研究，通过进行中的临床试验，继续评估该支架的安全性和效果。

二、DES对冠心病血运重建策略的影响
DES的“横空出世”使大量比较介入治疗与搭桥的研究结果顿时黯然失色。尽管目前还缺乏直接比较DES与CABG的研究结果，可以预见，DES的卓越疗效将完全改写冠心病的血运重建策略。
1. 急性心肌梗死
急性心肌梗死的再灌注治疗主要有溶栓治疗和直接介入治疗两种途径。大量研究表明，直接介入治疗安全有效，其即刻操作成功率可达83％～97％。Patrick Serruys等在2003年召开的ESC会议上报告了RESEARCH注册急性心肌梗死亚组研究显示，急性心肌梗死患者使用SES直接介入治疗安全有效，并可能优于裸支架。186名使用SES和183名使用裸支架的患者支架血栓的发生率分别为0和1.6%（P=0.10）。随访10个月发现，SES组复合不良事件发生率的降低（9.4%与17%; HR 0.52, 95% CI 0.30–0.92; P=0.02）主要源于再次血运重建率的降低（1.1%与8.2%; HR 0.21, 95% CI 0.06–0.74; P =0.01）。
2. 糖尿病
糖尿病患者的冠状动脉病变往往较为弥漫，多支病变和远端血管病变多见，完全血运重建较为困难，普通支架的再狭窄发生率极高。需要治疗的糖尿病多支病变在2002年的ACC/AHA有关指南中被列为CABG与PCI的I类和IIb适应证。然而，初步研究结果显示，DES有可能改写糖尿病的血运重建策略。
SIRIUS试验亚组分析显示，采用口服降糖或胰岛素治疗的糖尿病患者使用SES的12个月再狭窄率分别为12.3%和35.0%，而TAXUS IV研究则分别为3.8% 和7.7%。DIABETES试验是第一个比较糖尿病患者使用SES和裸支架的随机试验，初步结果表明，糖尿病患者使用SES未发现急性或亚急性支架血栓，长期随访结果尚未揭晓。正在进行中的FREEDOM试验将评价糖尿病多支病变使用SES和CABG的疗效，DECODE试验将评价胰岛素依赖和非依赖糖尿病患者使用SES或普通支架的的疗效。此外，SES和PES在糖尿病患者是否存在差异也有待明确。
3. 小血管病变和长病变
小血管、长病变普通支架的再狭窄率较高，是介入治疗的传统“软肋”。初步研究结果显示，DES用于小血管、长病变同样有效，这有可能大大提高介入治疗的完全血运重建率，并有可能改善临床后果。
SIRIUS试验显示，SES能明显降低直径2.3mm以下的小血管病变的支架内再狭窄率（41.9%和5.3%，P<0.001）和节段内再狭窄率（42.9%和18.6%，P<0.001）。在C-SIRIUS试验中，SES用于小血管长病变的再狭窄率为0。TAXUS II研究显示，PES用于直径2.5mm以下的小血管再狭窄率也明显低于普通支架（25.6%和2.5%，P<0.0001）。
DES用于长病变同样有效。SIRIUS研究显示，长度为32mm和40mm的SES的节段内再狭窄率分别为10.0%和11.8%，明显低于普通支架（44.0%和51.5%）。TAXUS II发现，PES用于长度为10mm以上的病变也能明显降低再狭窄率（16.5%和1.6%，P<0.0001）。
4. 左主干病变
左主干病变普通支架的半年死亡率高达7%～9%，CABG存在预后优势并长期被ACC/AHA列为I类适应证。然而，新近研究显示，SES用于左主干病变似乎也较为安全，并有可能改善预后。“左主干病变首选CABG”的传统观念正经受DES的强劲挑战。
最近，Arampatzis等报告了RESEARCH注册中的31例左主干病变使用SES的结果，其中5例为急性心肌梗死，17例为择期介入治疗，9例因球囊扩张或诊断操作导致左主干夹层而补救性植入SES。结果发现，住院期间有4例患者死亡，其中3例为急性心肌梗死合并心原性休克，2例患者发生心肌梗死，均为择期支架组患者。平均随访5.1个月后，27例患者无死亡心肌梗死或再次介入治疗，仅补救性支架患者中有1例CABG。该研究显示，左主干病变使用DES安全有效，出院后临床事件发生率极低。正在进行中的ULTIMA试验将评价左主干病变使用DES的疗效。
5. 支架内再狭窄病变
Sousa等报告了25例支架内再狭窄病变植入SES的结果，随访1年仅1例发生再狭窄，无死亡、支架血栓或再次血运重建。TAXUS III报告的28例支架内再狭窄病变植入TAXUS支架的结果也显示，再狭窄和不良事件发生率均较低。TROPICAL研究和SISR研究将进一步评价DES对支架内再狭窄病变的疗效。
目前，还缺乏DES和CABG进行直接对比的研究资料。Moses等将ARTS试验与SIRIUS试验进行对比发现，尽管SIRIUS试验中糖尿病患者更多（17%和29%），SIRIUS试验中SES组的12月主要不良事件发生率明显低于ARTS试验普通支架组或CABG组（分别为9.2%、39.3%和17.7%）。即使是前降支病变，采用乳内动脉微创搭桥（MIDCAB）也不一定优于DES。Moses等将前降支植入普通支架或MIDCAB结果与SIRIUS试验进行历史对照发现，前降支病变接受DES和乳内动脉微创搭桥的再狭窄率分别为10.1%和5%，随访死亡率分别为0.9%和2.0%，主要不良事件发生率分别为8.5%和15.5%。

三、DES对冠状动脉旁路移植术的影响
DES已经对冠脉外科造成巨大冲击。Ferreira等研究发现，即使左主干病变和左心室功能不全患者都选择CABG，外科血运重建术也将减少1/4。美国Borgess医学中心估计，到2010年，DES等无创技术将使美国年CABG手术量由现在的55万例减少至30万例（减少45%）。
最近，IntraLuminal Therapeutics公司开发的通过完全闭塞病变（CTO）的新型器械已通过美国FDA认证。该系统在导丝头端装有射频探头，能实时反馈与血管壁的位置关系，便于正确通过CTO的硬化病变，从而显著提高介入治疗的成功率和适应证范围。随着新型介入器械、抗血小板药物和新型DES支架（包括药物、载体和支架本身）的不断发展，DES的适应证范围还将不断拓宽，疗效也有望得到进一步提高。随着DES和相关技术的日臻完善与发展，左主干病变、分叉病变、再狭窄病变、静脉桥病变等都有可能成为DES的适应证，DES将对冠心病血运重建治疗策略产生更加深远的影响。