干细胞移植为糖尿病治疗提供了一个崭新方法

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糖尿病是一种特异性针对胰岛β细胞的自身免疫性疾病，患者一般需终身服药，因患者缺乏生理的血糖感应系统，这种替代治疗缺乏反馈调节，可导致全身性代谢紊乱而并发身体重要器官损害。虽可通过胰腺移植和胰岛移植达到不依赖胰岛素的效果，但供体困难和抗排异限制了临床应用，干细胞作为具有自我更新和多向分化潜能细胞，已逐渐成为人们寻找替代患者自身免疫系统破坏胰岛细胞的新资源，为此我院干细胞移植治疗在干细胞移植为临床治疗糖尿病提供了一个崭新的方法。

器官移植治疗遭遇尴尬

近年来，随着对糖尿病病因和发病机制的深入研究以及器官移植技术的快速发展，人们在临床上不断尝试胰腺或胰岛细胞移植技术治疗糖尿病并取得了喜人的成就，同时也发现了诸多问题，如胰岛供体缺乏、移植后患者机体的免疫排斥反应等。

1、胰岛细胞移植

胰岛细胞移植根据胰岛细胞供体来源不同分为异种胰岛细胞移植和同种胰岛细胞移植。异种胰岛细胞移植是指提取其他动物(如猪)的胰岛细胞移植到人体胰腺，其供体来源较多，但排斥反应很大，有可能带来感染的风险，而且对其临床应用目前尚无相应的规范，还可能存在道德和伦理问题。同种胰岛细胞移植是提取人体胰岛细胞进行移植，其排斥反应相对较小，但供体来源严重短缺，远远不能满足临床需求。

同种胰岛细胞移植又可分为异体胰岛细胞移植和自体胰岛细胞移植。2000年，加拿大Edmonton Alberta大学医院的Shapiro等报道，他们通过改进胰岛细胞的分离和纯化技术，对7例1型糖尿病患者成功施行异体细胞移植，并采用低剂量的非糖皮质激素免疫抑制剂治疗(埃德蒙顿方案)，患者不依赖胰岛素近一年，在同种异体胰岛细胞移植治疗1型糖尿病方面取得突破性进展。但是，许多患者后来还是需要注射胰岛素。2006年Shapiro等再次报道，来自美国、加拿大和欧洲9个的36名1型糖尿病患者应用"埃德蒙顿方案"进行胰岛细胞移植后，16例患者完全脱离外源性胰岛素，10例需要的胰岛素注射剂量有不同程度的减少。但是1年后有10例移植到胰岛细胞功能完全丧失;而2年后，仅有5例患者患者不再依赖外源性胰腺素。而且，1/4的患者由于出现肾功能下降等不良反应，不得不停止使用免疫的胰岛分离后可以移植。也就是说，1名糖尿病患者至少需要2个供体胰腺。另外，由于移植细胞来自于异体，会遭受患者体内的免疫攻击，有些患者往往需要多次细胞移植，提示免疫排斥异体移植失败的主要原因。临床胰岛供体短缺仍是制约同种异体胰岛细胞移植的最大障碍。

胚胎干细胞有"万能细胞"之称，可定向诱导分化为几乎所有的组织细胞，但是分化为分泌胰岛素的细胞分化效率低、成熟度低、不稳定，目前还不具有根据机体葡萄糖水平调控胰岛素分泌的能力，也会增加畸胎瘤的发生风险，并受免疫排斥和伦理道德的限制。

2、胰腺移植

研究证实，胰腺移植(同种异体胰腺移植、胰肾联合移植)的效果并不理想，而且手术难度大、风险高，花费巨大;患者具有强烈的免疫排斥反应，需要终身大剂量服用昂贵的免疫抑制剂，并可导致免疫功能低下从而引发严重的不良反应(如感染、恶性肿瘤等)。同时，供体数量也无法满足临床需要，从而限制了胰腺器官移植的临床应用。

自体干细胞移植带来新希望

1980年，首例人自体胰岛细胞移植试验获得成功。1995年Wahoff等报道14例患者胰腺切除后，自体移植3。0×105个胰岛细胞，2年后74%的患者不依赖外源性胰岛素。这表明自体胰岛细胞移植治疗胰腺疾病具有可行性。

干细胞作为人体各种组织细胞的初始来源，其最显著的生物学特征是既有自我更新和不断增生的能力，又有多向分化的潜能。这些细胞可以通过细胞分裂维持自身细胞群的大小，同时在细胞培养和诱导剂存在条件下可以进一步分化成为各种不同的组织细胞。因此，自体干细胞移植治疗糖尿病成为国内外糖尿病专家和学者研究的新宠。

近年来研究证实骨髓干细胞是一类可以横向分化为胰岛素分泌细胞、血管内皮细胞等组织的细胞类型。理论上来讲，将一定数量的自体干细胞通过动脉导管迁移到胰腺组织中，干细胞会在胰腺组织微环境的诱导下分化增殖为胰岛样细胞，替代损伤的胰岛B细胞分泌胰岛素，重建胰岛内分泌功能，从而探索出自体干细胞移植治疗糖尿病的新方法。由于是采集患者自己的干细胞，所以不存在伦理问题，也不需要抗排斥药物，从而克服了供体不足和免疫排斥两大难题，安全性也大大提高。

武警三院合作组于2005年1月25日首次在阿根廷将自体干细胞移植应用于临床糖尿病患者。16例2型糖尿病患者(年龄48～65岁)治疗后3个月的疗效观察显示，平均空腹血糖由11。6mmol/L降为8。7mmmol/L，血中胰岛素和C肽水平升高，84%的患者可不再应用胰岛素和其他口服降糖药物而糖维持在低于7。8mmol/L。其安全性已得到小样本的临床证实，短期疗效显著。

2007年4月，Voltarelli等在美国医学会杂志(JAMA，2007，297：1568～1577)上发表一项呀扭成果，对15例新诊断的1型糖尿病患者(年龄14～31岁)给予大剂量免疫抑制剂后进行自体非清髓造血干细胞移植(AHST)。结果14例患者停用了胰岛素注射，最长1例停用35个月。移植后6个月C肽水平明显升高，谷氨酸脱羧酶抗体水平降低，12个月和24个月时几乎保持不变，14例患者中13例HbA1c水平维持在7%以下。急性不良事件为1例发生细菌培养阴性的双侧肺炎和2例出现内分泌功能紊乱(甲状腺功能减退或性腺功能减退)，未出现死亡的病例。研究认为，对于少数新诊断的1型糖尿病患者来说，大剂量免疫制剂后AHST的治疗毒性是可接受的，AHST可使大多数1型糖尿病患者的胰岛B细胞功能得到改善，从而延长不依赖外源性胰岛素的时间。

2009年4月15日，巴西的同一研究小组成员Couri等又在美国医学会杂志(JAMA，2009，301：1573～1579)发表了其最新的研究成果，他们对23例新诊断的1型糖尿病患者(年龄13～31岁)进行AHST治疗，平均随访29。8个月(7～58个月，中位30个月)。结果12例患者持续脱离使用外源性胰岛素平均31个月(14～52个月)，8例患者因病情反复短暂性地脱离胰岛素，但仅需要很少剂量(0。1～0。3U/kg)胰岛素治疗。在持续性无需胰岛素治疗的患者组，其HbA1c水平<7。0%，治疗后24和36个月时观察患者的C肽水平及C肽曲线下面积较治疗前显著提高。治疗后36个月，短暂性脱离胰岛素组的C肽水平也显著提高，并持续到48个月。本组中2例患者通过Sitagliptin治疗而脱离胰岛素组，C肽水平也随之升高。不良反应为2例患者出现双侧肺炎，3例内分泌功能失调，9例患者少精液症。无死亡病例。该研究认为，AHST治疗有利于患者C肽水平升高，C肽水平升高可能与患者无需胰岛素或每日胰岛素使用剂量的降低具有相关性。研究的局限性在于样本小和缺乏对照组。

武警三院干细胞移植，2006年7月该院尝试采用AHST技术治疗1例1型糖尿病患者，随访至今，该患者已停用胰岛素近3年，血糖控制良好，HbA1c稳定在7。0%以下，胰岛功能较移植前明显改善，C肽水平明显升高。这对于延缓并发症的发生具有重要意义。在该院后来采用AHST治疗的16例患者中，目前有3例患者停用胰岛素，其他患者多数胰岛素用量减少。认为，尽管AHST已取得初步疗效，但其长期疗效仍有待大样本的长期随访研究来证实。

武警三院干细胞移植介绍说：“临床上根据自体干细胞采集的方法不同分为骨髓干细胞移植和外周血干细胞移植。骨髓干细胞移植是指在无菌条件下采集患者的骨髓，通过分离、纯化、扩增等过程，制成含有足够数量干细胞的悬液，然后再回输入患者体内，完成移植。外周血干细胞移植是指通过给患者注射粒细胞集落因子(G-CSF)，将骨髓干细胞动员进入外周血，当外周血中的干细胞达到足够数量时，再使用血细胞分离机分离出所需要的干细胞，移植入患者体内”。

武警三院干细胞移植介绍说，在总结干细胞移植治疗血液病及实验室研究经验的基础上，从2009年1月开始用自体外周血干细胞移植治疗糖尿病患者15例，取得了很好的效果，目前已有5例患者停药，其他患者的用药量也呈现递减趋势。外周血干细胞移植的优势在于患者痛苦少，动员、采集是在完全密闭的环境中友机器完成，不经过体外处理过程，很大程度上避免了细胞受污染的几率。理论上，与骨髓干细胞移植相比，外周血干细胞移植治疗糖尿病的呀扭开展情况来看，骨髓干细胞移植患者痛苦少、安全性更高。从干细胞移植治疗糖尿病的研究开展情况来看，骨髓干细胞移植技术开展较早，经验相对丰富，但该方法需要在麻醉条件下采集骨髓，为有创操作，而且采集骨髓量较大(350～500ml)，要在实验室提取干细胞，无菌条件要求较高，操作难度大，对患者的损伤与痛苦都比较大。外周血干细胞移植操作简便、易行，患者无创、无痛苦，但临床开展较晚，应用病例数少，经验相对不足。在谈及干细胞移植治疗糖尿病的疗效时，武警三院干细胞移植认为，不管是骨髓干细胞移植，还是外周干细胞移植，虽然可使患者注射胰岛素减量，甚至脱离外源性胰岛素，但这仅仅是短期疗效评估，而且样本量还相对较少，其确切疗效尚需大样本、长期随访进一步评估。但无论如何，从理论基础上该方法对彻底治疗糖尿病还是具有很大希望的。

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