麦吉尔大学营养学:关于青蒿素，中西医都拿来说事，先堆资料。

青蒿类名称与青蒿素
　上海有机所的周维善院士说：“青蒿素系列药物的研制是一个非常复杂的系统工程，有众多研究人员的参与，不是任何一个单位或个人可以包打天下的，别人做了许多工作，我只是做了其中一部分化学基础研究。”

　　周维善说，青蒿是一株救命草。找到它的人，是中国中医研究院研究员屠呦呦和她的同事们。

　　中国科学家受命研究抗虐良药，起因是为了援助越南抵抗美国军队的侵略。1961年5月，美国派遣军队进驻越南，越南战争爆发。交战中的美越两军深受疟疾之害，减员严重，是否拥有抗疟特效药，成为决定战争胜负的关键。美国投入巨额资金，筛选出20多万种化合物，但没有找到理想的药物。越南则求助于中国。

　　1967年，在MZD主席和周恩来总理的指示下，一个旨在援外备战的紧急军事项目启动了。因为启动日期是5月23日，项目的代号被定为“五二三项目”，这是一个集中全国科技力量联合研发抗疟新药的大项目，60多个单位的500名科研人员参与，屠呦呦是其中后来的一位。

         全国最精尖的科研部门、七省市的同行们试过几千个方药都没成功。

　　1969年1月，屠呦呦以中医研究院科研组长的身份，参加了“五二三项目”。

　　此前，国内其他科研人员已经筛选了4万多种抗疟疾的化合物和中草药，没有令人满意的结果。屠呦呦决定从系统整理历代医籍开始，她从历代医籍本草中的有关方药中，从各地地方药志以及对许多老中医的采访中，收集汇总出包括内服、外治、植物、动物和矿物等2000多个治疟方药，然后精选出640个，编成《疟疾单秘验方集》，送交“523办公室”。

她从集子里筛选了一批方药做鼠疟的实验，可惜试过一批又一批，效果都不行。其间她也研究过青蒿，这时她已摸到了成功的大门，不幸又失之交臂。古人在古籍中只说青蒿驱疟有效，并未说明青蒿入药的是哪一部位，根，叶，还是茎？更没说哪个地区、哪个季节的青蒿最好用，加之她择取青蒿的范围也十分有限，只能是北京药店的现货，因此实验中她看到的是疗效不稳，还有毒性。

　　在最初的实验中，青蒿的效果都不是最好的。她再次翻阅古代文献，《肘后备急方·治寒热诸疟方》中的几句话引起了她的注意：“青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之。”原来青蒿里有青蒿汁，它的使用和中药常用的煎熬法不同。她用沸点较低的乙醚在摄氏60度的温度下制取青蒿提取物，1971年10月4日，她在实验室中观察到这种提取物对疟原虫的抑制率达到了100%。

　　1972年3月，屠呦呦在南京召开的“五二三项目”工作会议上报告了实验结果；1973年，青蒿结晶的抗疟功效在云南地区得到证实，“五二三项目”办公室于是决定：将青蒿结晶物命名为青蒿素，作为新药进行研发。

　　中草药成分化学结构的确定，是天然药物化学中十分重要的一环，能为研究具有新结构类型的新药提供先导化合物。这就是化学家们的事情了。

　　1973年初，北京中药研究所拿到青蒿素的结晶，寻找能够解开其结构的有机化学家，但最初找到的人并不是周维善。

　　周维善回忆说，他们刚开始找到的是中国医学科学院药物研究所的梁晓天研究员。“但当测定青蒿素结构的任务找到梁先生时，他因手上有工作，抽不出时间。”周维善说，“后又找到我们有机所的刘铸晋教授，他也安排不出时间。由于该单位有人知道我在捷克科学院有机和生化研究所做访问学者时曾从事过结构测定，故而就找到了我。”

　　大约在1973年3月，当中国中医研究院中药研究所的同志找到周维善时，他刚从“五七”干校回来，正在做军工研究。对是否接手青蒿素的工作，很犹豫。“一是因为当时'文革’还在进行，做基础研究要受到批判；二是这个结构不容易做，怕做不出来。但他们说，这是抗美援越的工作，很重要。再加之我对结构研究甚感兴趣，所以就答应下来了。”

　　做这项工作一个人不够，他找当时在甾体组工作的吴照华参加。吴照华曾是黄鸣龙实验室的助理研究员，跟随他从军事医学科学院来到有机所。两个人组成了青蒿素组，周维善任组长。

　　尽管承担的是军工任务，周维善仍然承受了相当大的压力。他说：“当时工宣队还在有机所，我受到他们不止一次的训斥，说修正主义科研路线在我身上回潮了。有一天，在我们过去的老饭厅里突然贴满了批判我做青蒿素结构是'修正主义科研路线回潮’的大字报，我内心非常苦闷，想放弃不做，但又不甘心。这时，我在有机所路边遇到前副所长边伯明，他轻声对我说，'老周，你不要怕，做下去。’现在回想起来，我顶着压力，和同志们能完成结构测定，与老边的鼓励分不开。”

　　要了解化合物的结构，首先要测它的分子式和分子量，确定其类型。“确定分子量需要高分辨率质谱仪，但我们没有，当时只有一个60兆的核磁共振仪和红外光谱。于是，就不得不用测定分子量的最古老方法，即樟脑冰点降低法，但重复性不好。”周维善说，“后来打听到北京某部有高分辨质谱仪，请该单位做出质谱后，才把分子量定了下来，再结合碳氢分析数据把分子式确定下来，这是一个有15个碳原子、22个氢原子和5个氧原子组成的化合物，我们也证明它是一个倍半萜类化合物。”

　　下一步就是通过对各种光谱数据的解读，将各个结构单元拼凑起来，也就是说，要凭借大脑将42个原子的结构想象出来。问题是，42个原子有相当多种可能的结构，究竟哪一种是正确的结构呢？这需要靠化学家的尝试、直觉和想象。

　　在质谱的分析中，他们发现一个特殊的碎片峰M+32，这明显说明分子中存在两个氧原子连在一起的情况，但它们是怎么连在一起的呢？

　　“为了分析这个M+32峰，我们费了多少脑筋啊！查资料、与同事讨论、与学生讨论。走在路上想，晚上睡觉也在想，有时半夜睡不着，就起来翻书，一直想啊、想啊，头发都想白了。”

　　这时，有机所甾体组的吴毓林也对青蒿素产生了兴趣。“他常到隔壁我们的实验室来看看，也提出意见。”吴毓林的妻子李英在中科院上海药物研究所工作，她也参与了“五二三项目”。

　　1975年4月，李英到成都参加全国“五二三项目”中医中药座谈会。在这个会上，梁晓天报告了另一种抗疟药鹰爪素的结构中也有一个M+32峰值，首次宣布这个峰值是一个过氧基团。李英将这个消息告诉了吴毓林，吴毓林又将它告诉周维善。“这时，我们就知道青蒿素中的这个峰也应该是一个过氧基团，并立即开始做实验来证明。”周维善说。

　　周维善小组设计了一系列复杂的氧化和还原反应，最终测定出青蒿素的结构。这是一个罕见的含有过氧基团的倍半萜内酯结构，而且，这个药物的分子中不含氮，突破了60多年来西方学者对“抗疟化学结构不含氮(原子)就无效”的医学观念。青蒿素的结构被写进有机化学合成的教科书中，奠定了今后所有青蒿素及其衍生药物合成的基础。结构测定的工作在1976年就基本结束了，因为卫生部保密的要求，3年后，论文《青蒿素的结构和反应》才发表在1979年5月出版的《化学学报》上，但没有申请专利。

　　按照国际惯例，如此重要的药物化学结构应该先申请专利、再发表论文。但是，由于历史和体制的种种原因，当时的中国没有专利制度，从政府官员到科学家，基本上都没有知识产权的概念。这是一个遗憾。

　　屠呦呦说：“对于这样一个东西，我们当时很高兴，后来一查，本草纲目记得清清楚楚，用多少量都讲得很清楚，再一查，元朝的时候肘后备急方也讲了青蒿治疟疾，最重要马王堆出土的丝片，丝片上写了四个字青高绝疾，老祖宗真不得了。”

　　除青蒿素之外还有没有别的路可走？

　　上世纪70年代初，军事医科院微生物流行病研究所的邓蓉仙教授及同事开始探寻另一途径：研发全化学合成抗疟新药。10多年的艰苦跋涉，共合成300多个化合物，终于从中发现了新化学结构药物本芴醇，它杀灭疟原虫干净彻底，有效率达到95％以上，复发率低于5％，但起效慢，易产生抗药性。而抗药性正是疟疾防治中最怕触及的“软肋”。目前本芴醇主要由中国上市公司浙江医药下属的新昌制药厂负责生产。

　　据军事医科院王京燕教授介绍，疟原虫对药物产生抗性的速度惊人，以至于新药上市后的临床使用寿命还不如研制一个新药所花费的时间长。到目前为止，恶性疟原虫几乎对临床上使用的所有抗疟药都有不同程度的抗性。

　　抗性虽顽固，但总有对付办法。军事医科院的科学家及时捕捉到“复方是克服或延缓抗性产生的有效方法之一”的信息。微生物流行病研究所的周义清教授率先将两个国家一类新药蒿甲醚和本芴醇配伍使用，在组方配比上进行大量试验，最终研制出首个含青蒿素类衍生物的新型固定比例的复方抗疟药——复方蒿甲醚。

　　“蒿”＋“本”的组合配方不仅扬二者之长，避二者之短，而且在于大大延缓了疟原虫抗性产生。研究证实，同样是在用药140天、培养20代之后，疟原虫的抗性指数在单独使用蒿甲醚或本芴醇时分别为6.4和205.0，而复方蒿甲醚仅为2.8。

　　屠呦呦是谁？

　　1930年，屠呦呦出生于浙江省宁波市，父亲摘引《诗经》“呦呦鹿鸣，食野之苹”，为她取名呦呦，意为鹿鸣之声。1951年，屠呦呦考入北京大学，选择了一个在当时比较冷门的专业——生物药学，毕业后被分配到中医研究院的中药研究所工作。由于屠呦呦的专业属于西医，中药所送她到中医学习班，用两年半的时间系统地学习中医药。那时，屠呦呦自己也不曾想到，她的这些中西医相结合的学习背景，为她数年后发现青蒿素打下重要的基础。

　　1972年3月8日，“五二三”项目在南京召开工作会议，屠呦呦报告了自己的实验结果，引起了与会者的重视。此后，所有科研人员都把目光转向青蒿这株小草。传统中药青蒿有两个品种，一个学名为植物黄花蒿，是中国南方的叫法；一个叫植物青蒿，是北方的称呼。

　　1973年，云南地区大头黄花蒿（专门请权威植物分类学家吴登镒鉴定——竹叶连）结晶物的抗疟功效得到证实后，命名黄花蒿素；“五二三”办公室决定将黄花蒿结晶物命名为青蒿素，把青蒿素作为治疗疟疾的新药进行研发。（竹叶连有改动）

　　在采访过程中，屠呦呦多次打电话给记者，反复强调：“1979年，青蒿素获得国家发明奖。1982年，全国召开科技奖励大会。经国家科委认定，我作为该发明项目的唯一代表，出席大会，领取发明证书，并作为第一发明单位的第一发明人，领取发明奖章。1986年，我所在的中医研究院中药研究所，研制的青蒿素类抗疟药，获得卫生部实施新药审批办法以来的第一个新药证书。”

　　屠呦呦说：

　　“我清楚地记得，1969年1月21日，中医研究院任命我为科研组长，参加'五二三’项目。”

　　在此之前，国内其他的科研机构已筛选了4万多种抗疟疾的化合物和中草药，未能有令人满意的发现。屠呦呦决定，首先系统地整理历代医籍。她还四处走访老中医，就连单位的群众来信也仔细地翻阅了一遍。由此，她专门整理出了一本《抗疟单验方集》，包含640多种草药，其中就有后来提炼出青蒿素的青蒿。不过，在第一轮的药物筛选和实验中，青蒿提取物对疟疾的抑制率只有68%，还不及胡椒有效果。在其它科研单位汇集到“五二三”办公室的资料里，青蒿的效果也不是最好的。在第二轮的药物筛选和实验中，青蒿的抗疟效果一度甚至只有12%。因此，在相当长的一段时间里，青蒿并没有引起大家的重视。（竹叶连按：因为青蒿里面根本就没有青蒿素，含有青蒿素的不是青蒿，植物分类学家吴登镒鉴定是黄花蒿。）

　　青蒿在中国民间又称作臭蒿和苦蒿，属菊科一年生草本植物，在中国南北方都很常见。古代多部中医药典都有关于青蒿可以治疗疟疾的记载，很多地方老百姓的土药方也都用青蒿来对抗疟疾，并且收效显著。

　　为什么在实验室里青蒿的提取物不能很有效地抑制疟疾呢？是提取方法有问题？还是做实验的老鼠有问题？屠呦呦心有不甘。她重新把古代文献搬了出来，一本一本地细细翻查。有一天，东晋葛洪《肘后备急方·治寒热诸疟方》中的几句话吸引住了屠呦呦的目光：“青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之。”为什么这和中药常用的煎熬法不同？原来里面用的是青蒿鲜汁！

　　“温度！这两者的差别是温度！很有可能在高温的情况下，青蒿的有效成分就被破坏掉了。如此说来，以前进行实验的方法都错了。”屠呦呦立即改用沸点较低的乙醚进行实验，她在60摄氏度下制取青蒿提取物。“1971年10月4日，那是第191号样品。”事隔30多年，屠呦呦依然清晰地记得当时的情景：“在实验室里，我观察到青蒿提取物对疟原虫的抑制率达到了100%！”

　　历史上的有些发明也许就是这样，和一些人擦肩而过，和另一些人在峰回路转后又重新相遇。但正如数学家华罗庚所言：“机会只给那些有素养的人，给那些善于独立思考的人，给那些具有锲而不舍精神的人，而不会给懒汉。”
蒿草、青蒿，青蒿素

以下五种不同的蒿草均以“青蒿”入药，而中医药以Artemisia apiacea Hance为正宗青蒿，其不含青蒿素。在发现青蒿素以前，中医药书除了《本草纲目》几乎不提黄花蒿。

　　青蒿（Artemisia apiacea Hance）：又名香蒿。为菊科植物青蒿的全草。主产于安徽、河南、江苏、河北、陕西、山西等地。不含青蒿素。

　　黄花蒿（Artemisia annua L.）：又名臭蒿。为菊科植物黄花蒿的全草。以上商品均以色青绿、干燥、质嫩、未开花、香气浓郁者为佳。含青蒿素。

　　牡蒿 （Artemisia japonica T.):为菊科植物牡蒿的全草。在江苏、上海、四川等地药材市场上作“青蒿”使用。

　　茵陈蒿 (Artemisia capillaris T.):为菊科植物茵陈蒿的全草。东北地区常作“青蒿”入药。

　　小花蒿（Artemisia parviflora R.）《滇南本草》收载的青蒿为小花蒿，云南昆明亦称此为青蒿，药材为全草。

　　在以上提到的五中蒿草中，只有黄花蒿（臭蒿)含青蒿素。而在《本草纲目》中，李时珍特地指出不能用有臭味的黄花蒿入药。

　　二十世纪七十年代以前出版的中药书籍中的药用“青蒿”只有一种，即Artemisia apiacea Hance。在发现青蒿素以后出版的中药书将入药“青蒿”改为：“青蒿包括青蒿和黄花蒿两种”。

　　中华人民共和国卫生部编撰的《中华人民共和国药典中药彩色图集》（1990年版）则将药用“青蒿”定为：“本品为菊科植物黄花蒿Artemisia annua L.的干燥地上部分”，不再提Artemisia apiacea Hance。完成了中药的'青蒿’等于'黄花蒿’的战略转移。

　　但目前国内除提取青蒿素在使用黄花蒿外，中药依然沿用青蒿(Artemisia apiacea Hance)入药。

　　科研人员收集历代医籍、本草，从中整理归纳出200多方药。历经380多次样品的鼠疟筛选，1971年10月由云南省药物研究所从黄花蒿中成功提取黄花蒿素抗疟成功，后因为某种原因定名为青蒿素。

　　可以说中医历代使用的治疗疟疾的200多方药无一有效或毒性太大不能使用，最后还是从中医方药不用的黄花蒿中发现了抗疟的灵丹妙药。米刀周周换相机

“正如《青蒿素—护医之盾,废医之矛》一文所述,一个简单的事实呈现在面前， 即从晋代到清朝，治疗疟疾的数十个药方，极少提及青蒿。提到青蒿的，也被中医的用药方法消灭掉了——仅剩《肘后备急方》一个验方。

明朝李时珍的《本草纲目》中有数十个方，少量提及青蒿及正确的使用方法——新鲜的或阴干研成粉。但《本草纲目》中，不仅有青蒿，还有黄花蒿，并且认为治疗疟疾的是青蒿，黄花蒿（臭气的那种）没有用，把药搞错了。 ”

——中医它就是伪科学（3），作者朋远来=

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