【翻译】甲状腺疾病与妊娠

甲状腺疾病与妊娠
对于妇幼保健医生来说：掌握妊娠女性甲状腺生理变化和甲功筛查结果影响非常重要。妊娠期间雌激素水平升高可增加循环中TBG浓度水平，继而血清TT3TT4含量升高，血清FT3FT4水平一般在正常范围，妊娠早期自由轻度上升，妊娠末期轻度下降。人绒毛膜促性腺激素（hCG）在妊娠早期水平最高，hCG它具有类似TSH生理效应，此时血清TSH水平一般在正常范围下限或下限轻微偏下。妊娠期间甲状腺功能增强的生理改变在双胞胎或三胞胎和妊娠期间呕吐女性更明显。妊娠期间高生理活性hCG可导致妊娠性甲亢而引起孕妇呕吐。除非呕吐极其严重不可耐受，一般不需要抗甲状腺药物治疗，因为随着妊娠进展，hCG水平不断下降，甲亢症状会得以缓解。
一般来说妊娠甲亢的诊治应该由内分泌专科医师担当。妊娠早期诊断甲亢是非常困难的，因为妊娠早期本身就常见甲亢相似的症状如：易疲劳、怕热、心动过速。另外进一步明确诊断的甲状腺核素扫描对于妊娠女性来说又是禁忌症。一旦确诊妊娠合并甲亢，对于甲亢应该使用PTU治疗，调整FT4到正常参考范围上限。目前大多数内分泌专科医生认为妊娠甲亢治疗PTU优于MMI，有文献认为：MMI可能与新生儿皮肤发育不全和内脏发育异常有关。但是两者药代动力学的差异，MMI的依从性好于PTU，MMI只要一天服用一次，PTU需要一天服用多次。两者都可以通过胎盘，服用剂量过量可暂时性抑制胎儿甲状腺功能，对于难治性妊娠甲亢孕妇手术治疗，最好择期在妊娠中期进行。妊娠期Graves病一般在妊娠期间甲亢症状得到缓解，因为整个妊娠期间机体免疫处于抑制状态。另外，应该注意一点的是：甲状腺受体刺激抗体可以通过胎盘，甚至Graves病妊娠前通过放射性碘131治疗或手术治疗后甲功已经正常的孕妇也有这样的情况。因此她们在妊娠晚期进行甲状腺相关抗体滴度的测定。如果抗体滴度水平高，那么新生儿要紧密随诊Graves病体征。
甲减育龄女性怀孕时应该增加LT4替代剂量，保证血清TSH水平在正常下限，而血清FT4水平在正常上限范围。在妊娠前10-12周期间胎儿自身不能合成分泌甲状腺激素，完全依靠母体甲状腺激素通过胎盘提供，母体提供的这部分甲状腺激素对这段时间胎儿神经系统生长发育是至关重要的。有文献报道：妊娠期间甲减没有得到诊治可先具降低新生儿IQ测试评分。部分学者认为应该对所有孕妇进行甲功筛查以发现亚临床甲减的存在，但现在关于这个问题还有争议。美国妇产科协会2002年共识认为：没有循证医学证据表明;对没有甲减症状的孕妇进行常规甲功筛查。但我们认为：对所有妊娠早期孕妇进行TSH筛查是必要的，同时如果发现血清TSH水平不在正常下限，血清FT4水平不在正常上限范围，此时应该予以LT4治疗。
如果妊娠期间发现甲状腺结节，禁忌性甲状腺核素扫描检查， FNA检查是安全可行的。但是，如果甲状腺结节需要手术治疗，手术应该在分娩以后进行。

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甲功的筛查

甲功筛查适应于症状体征明确提示可能为甲亢和甲减的患者。血清TSH检查是最具性价比的甲功筛查。如果TSH筛查结果超出正常参考值范围，这是需要进一步的其他甲状腺功能检查，特别是fT4的检查。

关于全科医师是否对没有临床症状的人群进行甲功筛查目前学术界还有争议。98年美国内科协会推荐大于50岁女性没有甲状腺疾病临床症状进行甲功筛查，但不推荐男性或年轻女性进行该项筛查。2000年美国甲状腺协会推荐所有年龄超过35岁的成人都应进行甲功筛查或者每5年进行一次TSH检查。这种方案被认为具有非常高的健康保健性价比，特别是女性。我们认为这些推荐存在一定程度的武断，但是对于绝经期后的女性常规进行TSH检查是必要的。

对于下例高危人群进行甲功筛查随诊是必要的：甲状腺结节人群、糖尿病患者、甲状腺手术史或颈部放射史、恶性贫血、白癜风、其他甲状腺疾病既往史和家族史人群。另外任何下例不明原因的实验室异常人群有必要进行甲功筛查：高胆固醇血症、低钠血症、贫血、高血钙症、或可能与TSH水平相关的肌苷激酶升高。新发室颤也应该筛查甲功，因为这部分人群中大约有15%并发甲亢；长期使用含碘制剂治疗的患者应该定期进行甲功评估，因为桥本氏炎患者摄入过量碘可以导致甲减发生。在美国，少见服用含碘制剂导致甲亢情况，这在甲状腺多结节患者多见。最后，抑郁症患者应该评估甲减的可能，因为抑郁症患者中大约有15%患有自身免疫甲状腺疾病。近期有研究发现抑郁症和认知障碍可能部分是由于甲减引起。

一般不对危重病人进行甲功筛查，除外临床症状体征强烈提示患者有甲状腺疾病可能。危重病人一般血清T3浓度降低、而反血清T3浓度升高，这主要是由于抑制了5，-脱碘酶的作用。TSH水平一般也会降低在病程急性期，在疾病恢复期TSH水平可以表现一过性升高。这些甲功检测结果所反映的患者甲状腺生理功能的改变很难合理解释。

临床上常见甲状腺自身免疫抗体TPOAb和TgAb水平升高，但后者相对少见。这种情况在老年女性特别多见，60岁以上老年女性约有25%人群有甲状腺自身抗体阳性。甲状腺自身抗体可出现在甲功正常患者，也可出现在甲功异常患者人群，这对行甲功筛查确诊甲减没有什么帮助，但是在确定甲减病因是由桥本氏炎引起还是有甲状腺结节引起有帮助。

甲减

在美国和其他国家食碘充足。甲减的主要病因是由桥本氏炎引起。临床甲减，血生化检查：TSH升高，TT4和FT4降低。仅仅在甲减非常严重时血清TT3才会下降到正常下限以下。患者通常有明显的甲减症状体征。亚临床甲减是指TSH升高，外周甲状腺激素水平正产（FT4和FT3水平正常），常无甲减临床症状体征，即使有也表现轻微。

对于基层全科医师来说，大部分甲减患者的诊治都是非常简单的。仅仅在中枢型甲减或甲减甲状腺激素替代治疗不能很好把TSH控制到正常范围时，才需要把患者转诊内分泌专科医生。LT4是甲减替代治疗的首选制剂。对下列亚临床甲减患者可以考虑予以LT4替代治疗：亚临床甲减伴有甲状腺自身抗体阳性患者，因为这部分患者发展为临床甲减的风险比亚临床甲减甲状腺自身抗体阴性患者高。同时治疗可以减少高血脂症和冠心病，他们的发生率在亚临床甲减人群要高于一般人群。LT4替代治疗目标是达到临床或亚临床甲减TSH水平维持正常。目前的循证医学证据认为：无甲状腺疾病有无药物干扰情况下，TSH水平参考上限是2.5µIU/Ml。

基层全科医师和妇幼保健医师在LT4替代治疗甲减是考虑药物间的相互作用极为重要。一些药物本身可以引起甲亢或甲减如：胺碘酮、干扰素a等。某些药物尽管不会导致甲亢或甲减，但会引起甲功筛查的结果异常，临床上最常用的女性更年期或绝经后激素替代治疗制剂雌激素就是这样的药物。即使服用雌激素剂量很低，这也会引起甲状腺结合球蛋白（TBG）的升高,TBG是机体内LT4的主要结合蛋白，LT4与TBG结合减少肝脏对LT4的清除率。因此激素替代治疗或服用避孕药人群再LT4替代治疗时，血清TT3和TT4浓度升高，但是血清TSH\FT3\FT4浓度水平正常。它莫西酚是一种选择性雌激素受体调节剂（SERM），它在肝脏的作用类是雌激素制剂，有文献报道，它莫西酚治疗绝经后乳腺癌时，可引起雌激素一样的作用：TBG水平升高。Raloxifene也可以引起TBG水平升高。女性甲减患者在LT4替代治疗时，如果同时服用避孕药物、雌激素激素替代治疗制剂或SERM制剂，应该加大LT4制剂剂量。临床上还有很多药物或情况会影响甲减替代治疗剂量，具体见表1和表2。

甲亢

一般来说，一旦疑诊或确诊甲亢，患者最好推荐给内分泌专科医生，因为甲亢的诊治相对比较复杂。临床甲亢一般有甲亢的临床症状体征。血生化检查：TSH水平下降，TT3、FT3、TT4、FT4水平超过正常参考上限范围。亚临床甲亢一般没有临床甲亢症状与体征，有也轻微。它是一个生化诊断，TSH水平正常参考下限范围，外周TT3、FT3、TT4、FT4水平在正常参考范围。
非碘缺乏区域，Graves病是最常见的甲亢类型。甲亢也可以由多结节甲状腺肿引起，也称为Plummers病，多结节甲状腺肿中一个或多个结节逐步发展为功能自主性结节，最终导致亚临床或临床甲亢。甲亢也可能由于使用放射性造影剂、胺碘酮、含碘药物诱发功能自主性结节引起。医源性甲亢可能是由于甲状腺激素替代治疗过量或甲状腺癌抑制治疗引起。另外，甲亢也可以由于甲状腺炎引起，由于炎症破坏甲状腺细胞引起胞内过量储存甲状腺激素释放所致。

一旦甲亢确诊，甲状腺摄碘率试验（RAIU）和甲状腺核素扫描可以帮助明确病因。Graves病中RAIU升高，但在Plummers病中RAIU表现为下降、正常或轻微升高。外源性（包括医源性和甲状腺炎性）甲亢RAIU下降，但此时血清Tg水平升高，而前者一般血清Tg水平降低。甲状腺核素扫描可以帮助鉴别Graves病和Plummers病，前者表现为整个甲状腺弥漫性摄取，或者表现为局部摄取增强。Graves病是自身免疫性疾病，常见TPOAb阳性，同时TgAb阳性少见，但同时可见甲状腺刺激免疫球蛋白（TSI）和甲状腺刺激抑制免疫球蛋白（TBII）。

Graves病和Plummers病患者需要治疗。甲亢的治疗方案有3种：药物治疗、手术治疗、放射性碘131治疗。MMI和PTU是药物治疗甲亢最常用的药物。他们都有通过抑制甲状腺激素合成的作用，能使Graves病患者治愈率达50%以上，但他们不能治愈Plummers病。甲亢药物治疗优于碘131强化治疗时才选用药物治疗。治疗药物副作用包括：皮疹或风疹。0.3%的患者可能出现严重的粒细胞缺乏不良反应。如果药物治疗患者出现发热、皮疹、黄疸、关节痛或咽喉痛，应立即随诊医生和停用抗甲状腺药物。

放射性碘131治疗特别适合成年人。治疗时可能会出现一过性甲亢，它是有破坏甲状腺后，储存在甲状腺内的甲状腺激素的释放引起的。一般在放射性碘131治疗前进行一段抗甲状腺药物治疗可以减少甲状腺内储存甲状腺激素，降低老年甲亢患者或其他患者出现心血管并发症风险，但该观点目前受到一些文献挑战。大部分患者在接受一次大剂量放射性碘131治疗在几月内甲功恢复正常，但10-20%的患者需要在6-12个月后进行再次治疗。治疗后1年，90%患者发展为甲减，剩下10%患者，每年约有2-3%发展为甲减。

手术治疗适合年轻甲亢患者。特别适应于甲状腺显著肿大和或产生压迫症状时。一般进行甲状腺次全切术。术前抗甲状腺药物治疗调整甲功正常后，开始加服碘剂7-10天，减少甲状腺雪柳降低术中出血。手术的风险是：手术中错误切除甲状旁腺，导致低血钙症；手术中误伤喉返神经。

B受体阻滞剂用于甲亢联合治疗中可以：减慢心率、改善焦虑症状、振颤、心悸、怕热。 B受体阻滞剂还用于甲状腺炎引起的一过性甲亢对症治疗。

甲亢治疗达到甲状腺功能生化指标正常后，甲亢症状一般在几周内得到缓解。因为甲亢引起的室颤会随着甲亢患者甲功的恢复而恢复窦性心律。甲亢引起的室颤患者大多建议同时采取抗凝治疗。

亚临床甲亢是否需要治疗目前还有争议。TSH长期异常的亚临床甲亢患者，可以采取小剂量MMI或PTU治疗。伴有甲状腺结节引起的亚临床甲亢可以考虑采用放射性碘131治疗。如果在LT4替代治疗甲减(非甲状腺癌抑制治疗)期间出现TSH值处在抑制水平，可以考虑每3-4个月逐步减少LT4替代剂量直至TSH维持在正常水平。治疗亚临床甲亢的益处是可以减少室颤的风险。在两个小样本研究中提示：亚临床甲亢治疗可以减少骨质疏松的风险。但是从目前的证据来看：伴有亚临床甲亢未进行治疗的女性与正常女性在骨折发生率上没有统计学上的显著性差异，而且亚临床甲亢对男性与绝经前女性没有不良影响。有人认为亚临床甲亢需要积极治疗，有人建议采取随诊观察，关于亚临床甲亢治疗的标准方案需要进一步的循证医学证据来确诊。

甲状腺结节

基层医生在常规颈部查体时，经常可以发现甲状腺结节的存在。因为甲状腺结节具有极高的发生率，因此在颈部影像学检查时也可以经常发现。小于1厘米的结节体检触诊不能发现，他们经常是被超声、CT、MRI影像学检查发现。一般来说，甲状腺结节的预后非常好，不需要特许处理，定期随诊就可以。对甲状腺结节患者应该进行血清TSH检查，常见结果是甲功正常或甲减。如果是单发结节，建议会诊内分泌专科医生并进行细针抽吸活检（FNA）。早期进行甲状腺结节FNA检查被认为是最有效和最具性价比的在确定结节性之上。

如果血清TSH水平处于抑制状态，应该进一步进行血清T3和FT4检查。无论是临床或亚临床甲减，都应进一步进行甲状腺摄碘率测定或甲状腺核素扫描检查。如果甲状腺核素扫描结果表明结节时热结节，此时应该会诊内分泌专科医生进行放射性碘131强化治疗，如果是年轻患者，同时可以考虑选择手术切除结节。如果结节是凉或冷结节，或者功能正常的结节，此时应该推荐患者到内分泌专科医生进行FNA检查。

大约90%以上结节FNA检查结果为良性。剩下的80%为乳头状甲状腺癌，15%为滤泡型甲状腺肿瘤。所有的滤泡型结节都需要手术治疗。因为滤泡型甲状腺癌与滤泡型腺瘤只能通过组织学检查才能鉴别。无论是乳头状甲状腺癌和滤泡型甲状腺癌都应该进行甲状腺次全切或全切术治疗，条件许可还可进行放射性碘131进一步治疗。同时术后给予LT4抑制剂量治疗。该病预后好，尽管年龄超过60岁后确诊的患者预后较差，但是乳头状甲状腺癌和滤泡型甲状腺癌的十年生存率分别是90%和80%。其他类型甲状腺肿癌包括：未分化型甲状腺癌、髓样癌、淋巴瘤、其他原发埃在甲状腺的转移病灶。
非毒性胶样型腺瘤和生长性良性甲状腺结节是否需要采取抑制剂量LT4治疗还有争议。我们认为老年非毒性甲状腺结节肿不需要治疗。因为抑制剂量LT4可以引起老年人心功能障碍。