:危重患者的血糖控制

危重患者的血糖控制

      2001年比利时Van den Berghe等在《新英格兰医学杂志》首次提出“严格血糖控制（tight glycemic control，TGC）”治疗概念，即通过强化胰岛素治疗（intensive insulin therapy）将危重患者的血糖控制在80~110mg/dl（4.4~6.1mmol/L）的正常范围内可大幅度的降低危重患者院内病死率和多种并发症的发生率。该论著发表后，如此优势的临床研究结果引起了整个医学界的极大关注，被重症医学界认为是改善危重症预后方面近25年来最突出的成果之一。尽管此后国内外有不少关于危重患者严格控制血糖对抢救成功率影响的研究结果各异，争论较大，不能给予足够的优势证据，但迄今为止，严格血糖控制策略已广泛用于重症医疗单位和临床。伴随着近年来大量的临床研究，争议和临床证据的矛盾性也对严格血糖控制本身和其实施的安全性带来了挑战。现将近期危重患者血糖控制相关观点综述如下，供大家参考。

危重患者的血糖控制

大连医科大学附属第一医院重症医学科 杨光

    危重症患者常伴有应激性高血糖，这种急性一过性的高血糖可产生有害的病理生理反应。正确对待危重症高血糖具有非常重要的意义。

    一、危重症患者应激性高血糖的定义

    Clement等将危重症患者高血糖分为应激性高血糖、有糖尿病病史患者的高血糖及新发糖尿病的高血糖。WHO将有典型糖尿病症状(多尿、多饮和不能解释的体重下降)者，任意血糖≥11.1mmol/L或空腹血糖(FPG)≥7.0mmol/L，诊断为糖尿病性高血糖。事实上，对应激性高血糖水平尚无明确的限定，一般认为可参考糖尿病诊断指标诊断。Van den等甚至认为，当血糖>6.1mmol/L时即可诊断为应激性高血糖。

    二、应激性高血糖的发生机制

    1．神经调节机制：创伤、烧伤、大手术、严重感染等生理性应激皆可发生一系列神经内分泌改变，主要改变为下丘脑—垂体—肾上腺皮质轴(HPA)和蓝斑—去甲肾上腺素能神经元、交感—肾上腺髓质轴的强烈兴奋。促分解激素如糖皮质激素、胰高血糖素、生长激素、儿茶酚胺等分泌增多，直接或间接拮抗胰岛素的作用，使胰岛素分泌受抑制，胰岛素抵抗发生。

    2．胰岛素抵抗：任何类型的疾病或损伤诱发应激均可导致胰岛素抵抗、葡萄糖耐受不良和高血糖症。细胞因子含量的升高，生长激素、胰高血糖素、氢化可的松可能在糖原异生中起作用。这些激素的效应对抗正常胰岛素的活性，造成脂解作用和蛋白水解作用的增强，为糖原异生作用提供酶解物。急性损伤导致儿茶酚胺释放，增强肝脏糖原分解和抑制糖原生成。由于危重患者活动受限，由活动刺激葡萄糖在骨骼肌的摄取减弱或消失。此外，应激时胰岛素刺激血糖摄入，并且使受损的糖原合成酶具有活性，使得在心脏、骨骼肌和脂肪组织的葡萄糖摄取减少，从而导致血糖升高。

    3．炎性介质释放：危重疾病状态时，机体释放多种细胞因子对应激性高血糖的产生具有十分重要的作用。主要参与的细胞因子有肿瘤坏死因子a（tumor necrosis factor-alpha，TNF- a）、白细胞介素（interleukin，IL）-1、IL-6等。细胞因子作为全身炎性介质，通过刺激反向调节激素的分泌和导致胰岛素抵抗而产生高血糖效应。目前已知，TNF- a引起胰岛素抵抗和高血糖的机制可能与间接刺激反向调节激素的分泌或直接作用于胰岛素受体信号转导途径和(或)影响葡萄糖运载体的功能有关。

    4．胰岛素受体缺陷：创伤应激可导致胰岛素受体或受体复合物内陷，引起受体数目下降，受体结合力下降，受体酪氨酸蛋白激酶活性降低，从而出现高血糖。

    三、应激性高血糖对机体的危害

    高血糖可以引起液体失衡、免疫功能下降、感染机会增加。Capes等发现非糖尿病的缺血性卒中(AIS)患者，当血糖超过6.0~8.0mmol/L时住院病死率增加3倍，同时致残率亦增加。Leigh等报道201例急性缺血性脑卒中患者在发病6h内接受溶栓治疗，结果有13%恶化，39%改善，48％无明显变化；导致恶化的相关因素有合并颅内出血、血管再通失败以及血糖升高>8.3mmol/L。这提示高血糖对缺血性脑血管病有损害作用。有研究者发现，平均血糖水平（7.8±3.0）mmol/L 的心肌梗死患者，发生非致死性再梗死、心力衰竭、严重心血管意外的几率明显增加，而且血糖能预测危险。Capes等发现发生AMI的非糖尿病患者合并应激性高血糖（>8.3~10mmol/L）时其病死率增加3.9倍。这说明应激性高血糖对心肌梗死预后影响显著。在对创伤患者的研究中，Laird等经多因素logistic分析后发现早期(入院第1~2天)血糖≥11.1mmol/L成为独立的与后期感染和病死率相关影响因素。还有作者回顾分析了1826例外科ICU危重患者，结果发现血糖升高水平与各类重症患者ICU病死率密切相关，存活组平均血糖水平低于非存活组。血糖水平与APACHE II评分呈正相关，同等严重程度情况下，血糖浓度越高病死率越高。Srinivasan等回顾性分析152例儿科ICU患者发现，69%患者入住时合并高血糖（>8.0mmol/L），病死率与最高血糖浓度（>11.1mmol/L）及住ICU时间（>10 d）密切相关，最高血糖浓度与入住ICU时间呈线性相关。大量资料证实，应激性高血糖给危重症患者带来的危害是广泛而且严重的。

    四、严格血糖控制对重症患者预后的影响

    2001年Van den Berghe等对外科ICU患者进行了大样本随机对照研究，将入选的1548例患者分成两组，其中常规治疗组血糖超过11.93mmol/L时静脉应用胰岛素，维持血糖在9.99~11.10mmol/L；强化胰岛素治疗组血糖超过6.10 mmol/L时静脉应用胰岛素．维持血糖在4.44~6.10 mmol/L。研究结果表明控制血糖可使ICU患者病死率相对下降42%（对照组8.0%，强化治疗组4.6%，P<0.05），住院病死率相对下降34%（对照组10.9%，强化治疗组7.2%，P=0.01）。除了降低病死率外，强化胰岛索治疗还减少了危重患者相关并发症的发生，如血源性感染发生率下降46%，急性肾功能衰竭需要透析或血液滤过的比例下降41%，输红细胞比例减少50%，危重患者多发神经病发生率减少44%，且机械通气时间和住ICU时间亦缩短。这项研究结果的发表使人们对ICU患者血糖控制有了新的认识。

    2006年Van den Berghe等进行了第2个血糖控制方面的大样本随机对照研究，共入选1200例内科ICU患者。与2001年研究的试验设计相同，结果接受强化胰岛素治疗后总体病死率没有下降（对照组40.0%，强化治疗组37.3%，P=0.33)，住ICU至少3d患者的住院病死从52.5%下降至43.0%（P=0.009），总体发病率明显下降，急性肾损伤减少，机械通气时间、住ICU时间及住院时间均明显缩短，高胆红素血症发生率减少。住ICU至少3 d患者发病率下降更明显。但是两组菌血症的发生及抗生素应用时间无差异。住ICU 7d以上患者，强化胰岛素治疗减少了多发神经病或肌病的发生。

    2006年Van den Berghe等对前期两项研究进行综合分析，结果强化胰岛素治疗使住院病死率从23.6％下降至20.4％（P=0.04），住ICU 3 d以上患者住院病死率从37.9%降至30.1％(P=0.002)，短期住院的患者无下降（对照组8.9％，强化治疗组10．4％，P=0.40)。住ICU病死率、急性肾损伤的发生率、危重患者多发神经病的比例均明显下降，但住ICU少于3 d的患者两组发病率和病死率均相似。

    继Van den Berghe等的研究之后，又有一系列研究验证其结果，然而只有少数能够得出一致的结论。对普外科ICU患者进行小样本（61例）随机对照试验研究，强化胰岛素治疗组血糖控制在4.44~6.66 mmol/L，结果降低了院内感染的发生率，但低血糖的发生率却显著增加（32.0%比7.4％)。Krinsley对1600例患者进行前瞻性研究，应用胰岛素控制血糖低于7.77 mmol/L，与回顾性数据(仅当血糖高于11.10 mmol/L时开始治疗)进行比较，前瞻性治疗组平均血糖水平低，住院病死率降低（14.8％比20.9％），住ICU时间缩短，输红细胞量减少，两组低血糖发生率相似（0.34％比0.35％）。Bilotta等对78例蛛网膜下腔出血的神经外科ICU患者研究发现，血糖控制组感染率明显下降（27％比42％），但在血管痉挛发生率、病死率、6个月后神经系统预后等方面均无差异。

    为进一步验证强化胰岛素治疗的效应，世界范围内开展了几项大规模前瞻性随机对照试验研究，包括德国的VISEP研究（The Efficacy of Volume Substitution and Insulin Therapy in Severe Sepsis）、加拿大的NICE-SUGAR研究（Normoglycemia in Intensive Care Evaluation and Survival Using Glucose Algorithm Regulation）、欧洲的Glucontrol研究。

    VISEP研究是在18个医疗中心开展，评价发生严重感染和感染性休克患者复苏时液体种类的选择及强化胰岛素治疗的效应和安全性，最终判断的指标是病死率和器官功能障碍的程度。强化胰岛素治疗组低血糖的发生率很高（12.1％比2.1％，P<0.001），导致该试验提前终止，入选488例患者，结果强化胰岛素治疗组和对照组28 d病死率分别为24.7％和26.0％（P=0.74），90d的病死率分别为39.7％和35.4％（P=0．31）；两组平均序贯器官衰竭估计（SOFA）评分和亚组的SOFA评分无差异，其他指标如急性肾功能衰竭发生率，需要肾替代治疗的患者比例、升压药的使用、不需要机械通气的时间也无下降。

    Glucontrol研究在21个医疗中心开展，计划纳入3500例内外科ICU患者，比较强化胰岛素治疗（血糖4.44~6.10 mmol/L）与常规治疗（血糖7.77~9.99 mmol/L）对患者存活率的影响。次要的预后评价指标为住院病死率和28d病死率、住ICU时间和住院时间、不需要生命支持的住ICU时间、低血糖发生次数及临床体征、感染和器官衰竭的发生率、输入红细胞悬液的数量。但由于安全性因素(低血糖发生比率高)和临床实施未能完全遵循试验方案而被迫提前终止。共入选1100余例患者，两组病死率无明显差异(强化治疗组17.2％，对照组15.3％)，其他重要结果亦无差异，但强化胰岛素治疗组低血糖发生率高(8.7％比2.7％)，且病死率增加。

    NICE-SUGAR研究在42个医疗中心开展，预测住ICU时间大于3d成年患者入选，随机分成强化血糖控制组（血糖4.50~5.99mmol/L）与常规治疗组(血糖≤9.99 mmol／L)。常规治疗组当血糖>9.99 mmol/L时静脉应用胰岛素，维持血糖≤9.99 mmol/L，当<7.99 mmol/L时逐渐减少胰岛素用量并停用。主要评价两组患者90 d病死率的差异。共入选6104例患者，强化血糖控制组3054例，常规治疗组3050例，在试验开始前最终决定不参与既定试验研究的患者数两组分别为38例和36例，90 d时失访患者数分别为6例和2例，90 d结果分析时患者数分别为3010例和3012例。强化血糖控制组和常规治疗组28d病死率为22.3％和20.8％(P=0.17)，90d病死率为27.5％和24.9％(P=0.02)。两组患者住ICU时间和住院时间无差异，其他指标如机械通气比例、需要肾替代治疗比例、红细胞输入等亦无差异。但强化血糖控制组发生严重低血糖的比例明显增高(6.8％比0.5％，P<0.001)。从而得出结论：强化血糖控制可增加ICU患者的病死率，控制血糖水平≤9.99 mmol/L与4.50~5.99 mmol/L相比病死率下降。

    近期在一些专科单病种的研究中，严格血糖控制对预后和并发症的影响同样存在矛盾的结果。Hemmila等人一项对烧伤重症病房（BICU）不同时间段的强化胰岛素治疗研究，2004年7月~2005年月（常规治疗对照）和2005年7月~2006年6月（BG5.6~7.8mmol/L）两组，共计152例患者，结果显示两组的病死率没有差异，调整危险度后，两组的肺炎、呼吸机相关性肺炎和尿道感染发生率也无显著性差异，但血糖值高于7.8mmol/L水平的感染风险增加（OR11.3，95%CI 4~32，P<0.01），其增高的百分比对感染并发症的敏感度为91%，特异度为62%，结论认为强化胰岛素治疗不能改善烧伤重症患者的病死率和ICU滞留时间，但血糖超过7.8mmol/L时应警惕存在感染的可能。Bilotta F等对神经外科危重病强化胰岛素治疗安全性和预后的随机对照研究，483例强化胰岛素治疗（n=241，BG4.4~6.1mmol/L）和常规治疗组（n=242，BG11.94mmol/L），结果发现强化胰岛素治疗组发生低血糖事件（BG<2.78mmol/L）的平均中位数显著高于常规治疗组（P<0.0001），而ICU住院时间和感染的发生率显著降低，6个月的GSC评分和存活率在强化胰岛素治疗均显著优于常规治疗组。

    五、胰岛素的器官保护作用

    尽管严格控制血糖策略对危重患者的预后影响仍存在较多争议，但不可否认的是强化胰岛素治疗对危重患者并发症的减少和控制的优势结果还是占主流。那么，这种优势结果是血糖降低了的结果，还是胰岛素的作用，尚不明确。一些临床研究发现，胰岛素有器官保护作用，特别是在单病种的专科研究中有所体现。Schetz等发表的前瞻性随机对照的大样本研究结果显示强化胰岛素治疗对危重患者的肾功能有着积极的保护作用。这种肾保护作用随血糖控制在正常范围而显现。强化胰岛素治疗可降低心脏外科围手术期非糖尿病患者肾功能障碍和衰竭的发生率和降低肾脏替代治疗以及30天的病死率。在新近Lueven的两项随机临床研究中，强化胰岛素治疗策略可降低危重病多发性神经肌病发病率和该类患者的机械通气时间。Otto和他的同事从分子免疫学机制探讨强化胰岛素治疗对高血糖危重患者的效果，发现超生理状态下的高血糖带来的高渗透性可增强细胞因子的产生，也降低人类单核细胞的吞噬作用和“氧爆”作用（oxidative burst）,而强化胰岛素治疗更多的是改善了这种高渗透现象。Langouchc等人对SICU治疗时间超过一周的339例危重患者进行循环中胰岛素敏感性和强化胰岛素治疗效果的研究，发现强化胰岛素治疗可改善胰岛素的敏感性，这种敏感性的改善，对器官的保护起到积极作用。

    六、血糖控制的目标

    Van den Berghe等的研究表明，与常规治疗将血糖控制在9.99~11.10 mmol/L比较，强化胰岛素治疗控制血糖在4.44~6.10 mmol/L，强化治疗组可改善预后。但近期研究结果提出质疑。NICE-SUGAR研究和Glucontrol研究对比了应用胰岛素控制血糖在4.44~6.10 mmol/L和7.77~9.99mmol/L的差异，其中Glucontrol研究被迫提前终止，入选1100余例患者，在强化治疗组低血糖的发生和至少发生1次严重低血糖事件导致的病死率均明显增高；两组预后指标中的重要结果则无明显差异，血糖控制在7.77~9.99mmol/L较4.44~6.10 mmol/L安全。NICE-SUGAR的研究结果证实，血糖控制在4.50~5.99 mmol/L时严重低血糖发生率明显增高，血糖≤9.99mmol/L时可降低ICU患者病死率。故2009年美国临床内分泌医师协会(AACE)和美国糖尿病学会(ADA)联合发布有关住院患者糖尿病与血糖控制的共识声明，建议大多数危重症患者的血糖应控制在7.8~10mmol/L之间，并视患者的具体情况而定，但患者血糖<6.1 mmol/L或>10mmol/L都是不可接受的。因此，临床医师已经把该范围作为危重患者血糖控制目标。

    七、糖尿病对危重患者的“保护”作用

    以往认为糖尿病与重症监护病房(ICU)患者病死率的增加密切相关，特别对于外科重症患者，糖尿病是其不良预后的风险因素之一，其重要原因是糖尿病的多种慢性并发症会严重影响机体正常代谢和应激功能。然而近年越来越多的证据表明糖尿病并不是危重疾病患者病死率的独立危险因素，有研究甚至提出仅仅对于无糖尿病史的患者而言，高血糖才可能会增加危重疾病的病死风险，从而糖尿病与危重疾病预后之间的关系又被重新审视，糖尿病不一定会增加ICU患者的病死率，糖尿病状态甚至可能是预示ICU患者病死率下降的标志。糖尿病对危重病急性应激潜在“保护”作用可能的机制包括：糖尿病对慢性氧化应激状态的适应性反应；糖尿病患者危重疾病并发症的发生率下降；非生物学保护因素。但是关于糖尿病对危重疾病“保护”机制的病理生理研究尚在探索之中，所以我们只是认为糖尿病可能通过某种“保护”作用增强了机体对抗急性打击的能力。然而当发生危重疾病时，糖尿病所造成的慢性累积性损害和这种潜在“保护”之间的平衡仍然值得进一步分析和探讨，正如Graham等的研究所指出的那样，发生急性心肌梗塞的糖尿病患者相较于无糖尿病史患者的病死率升高，可能就是由于糖尿病对冠状动脉的慢性损害作用大于急性应激时的潜在“保护”所造成的。我们认为无糖尿病史的患者需要更为严格的血糖控制，将其血糖目标控制在6.1~7.8 mmol/L之间更加合理，而糖尿病患者的血糖目标仍为7.8~10mmol/L。

    八、血糖浓度变化幅度的影响

    Egi等在对7049例危重患者的资料进行回顾性分析后发现，存活者血糖变化幅度明显低于病死者，而且统计学分析结果提示血糖变化幅度与存活率密切相关。对于糖尿病患者，血糖水平的变化幅度要比绝对血糖值更能预测ICU病死率。在以往对危重患者进行的研究中，并没有分析血糖变化幅度对患者的影响。在Glucontrol研究中，两个治疗组血糖波动范围基本一致。

    九、血糖检验方法的影响

    在ICU中，最常采用指尖采血测得的毛细血管血糖值监测血糖，调节胰岛素用量。但测得的血糖值并不十分可靠，尤其是对休克的患者。休克引发的微循环障碍，无论是低灌流还是无复流状态，均可导致血流的淤滞，使组织摄取葡萄糖量增加，引起末梢全血血糖的降低，尤其在感染中毒性休克状态下，高分解代谢现象尤为突出。尽管失血性休克能够引起红细胞压积的下降，使全血血糖值增加，但相比末梢大量的血糖摄取则是微不足道的。另外，休克时许多患者存在毛细血管渗漏现象，患者皮下血液成分明显低于血管中血液成分，组织液成分明显高于血液中组织液成分，故快速血糖仪所测血糖值明显低于实验室所测血糖值。因此休克状态下，血糖的监测优先选用动脉血，其次为静脉血，尽量避免末梢微循环血糖监测。