魔力加油站:血糖波动对糖尿病影响

　　持续性高血糖可引起糖尿病慢性并发症已达成共识，其机制主要有如下几点：多元醇途径，己糖胺途径，蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)途径，晚期糖基化终末产物(advanced glycation end products，AGE)途径[12]。Brownlee[13]提出糖尿病并发症的统一机制学说，其核心均是由于高糖环境作用下线粒体呼吸链中氧自由基生成过多导致的结果。随着糖尿病病理生理机制的深入研究及多项大型临床观察的开展，学者们开始关注血糖波动对糖尿病慢性并发症的影响。近来研究发现，HbA1c接近的患者，血糖波动较大者发生慢性并发症的风险大[14]，其机制还没有统一，分析其可能的机制是：血糖波动大者其氧化应激的相应产物浓度增加，氧化应激促进体内糖基化终末产物和脂氧化终末产物的大量生成和蓄积，增加了糖尿病慢性并发症的风险。慢性高糖浓度状态下，细胞可以通过改变某些代谢状态或者进行调节性反馈来部分拮抗葡萄糖毒性作用，有学者称其为“高血糖记忆效应”，而葡萄糖浓度剧烈波动时，该适应性调节作用减弱，葡萄糖毒性增强。现在认为波动性高血糖更能促进多元醇通路、己糖胺通路、PKC及AGE的活性，也更能使氧化应激放大。

　　2.1 血糖波动与糖尿病大血管并发症 与非糖尿病人群相比，糖尿病人群中动脉硬化性疾病的患病率高，发病年龄轻，病情进展快，多脏器同时受累。内皮细胞是糖尿病血管病变的关键靶组织，有学者研究血糖波动与糖尿病大血管病变的关系时发现与持续性高血糖组相比，血糖波动组单核细胞向内皮细胞黏附明显增加，且一般的抗氧化剂不能减少此种黏附[15]。对载脂蛋白E缺陷的大鼠制造血糖大幅波动，观测内皮巨噬细胞黏附和纤维动脉硬化损伤的部位，结果表明血糖波动是独立于胆固醇以外能加速动脉粥样硬化的因素[16]。Jones等[17]用脐静脉内皮细胞在低浓度、高浓度和间歇性高浓度葡萄糖培养基中进行培养，发现间歇性高血糖较恒定性高血糖更易促使内皮细胞凋亡。DCCT研究证实，在HbA1c相同的水平下，血糖波动组颈动脉内膜的厚度最高。

　　2.2 血糖波动与糖尿病微血管并发症 微循环障碍、微血管瘤形成和微血管基底膜增厚是糖尿病微血管病变的较特征性改变。通常我们所称的糖尿病微血管病变是特指糖尿病视网膜病、糖尿病肾病和糖尿病神经病变。长期高血糖是微血管病变发病的中心环节，发病机制涉及：高血糖和AGE，多元醇代谢旁路增强，己糖胺途径增强，PKC激活，以及血流动力学改变。血糖波动加速糖尿病微血管病变的机制还不明了。

　　2.2.1 血糖波动与糖尿病视网膜病变 糖尿病视网膜病变是最常见的微血管并发症，血糖波动对糖尿病视网膜病变的影响研究不多，有学者通过体外对照研究表明，视网膜毛细血管周细胞在间断高浓度葡萄糖培养基中培养后,细胞膜葡萄糖转运子1(GLUT1)浓度和葡萄糖转运活性降低,结果导致细胞内葡萄糖浓度迅速下降,最终引起细胞皱缩、DNA裂解、细胞核浓缩,随后出现细胞凋亡和死亡。进一步研究发现,凋亡的发生是细胞内Ca2+依赖的PKC和蛋白激酶A(PKA)等介导的。大幅波动的血糖加速培养的视网膜毛细血管周细胞的凋亡，从一个角度提示我们血糖的大幅波动可能加速糖尿病视网膜病变的发生发展[18]。

　　2.2.2 血糖波动与糖尿病肾病 约有20%的2型糖尿病患者累积发生肾病，有研究表明间歇性高浓度葡萄糖培养可以导致肾小球系膜细胞胶原Ⅲ和Ⅳ的合成增加[19]。实验表明高糖培养可影响小管间质细胞的生长、胶原合成及细胞因子的产生，间歇性高血糖可使这种效果增强。近年来国外关于血糖波动和糖尿病肾病的关系及机制的直接报道较少，糖尿病肾病的发病机制中氧化应激和AGE途径研究较多,有报道表示血糖急性波动可增加羧甲赖氨酸(carboxymethyllysine，CML)形成从而激活晚期糖基化终产物特异性受体(advanced glycosylation end product-specific receptor，RAGE)，激活ras,p42/44促分裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinases，MAPK) 磷酸化和核转录因子-κB(nuclear factor-kappa B，NF-KB)通路，并且正常志愿者血糖从5 mmol/L升高到10 mmol/L时，2 h后其AGE水平明显升高[20]，这表明短期血糖波动可启动慢性并发症的相关信号通路。国内也有关于血糖波动对糖尿病大鼠肾小球内皮细胞和肾小管上皮细胞凋亡影响的研究，结果表明糖尿病大鼠血糖明显波动可加速肾小管上皮细胞凋亡[21]。

　　2.2.3 血糖波动与糖尿病神经病变 糖尿病神经病变发生的主要因素是醛糖还原酶活性增强致多元醇旁路代谢旺盛，细胞内山梨醇和果糖浓度升高及肌醇浓度降低。在糖尿病状态下，过氧化物的蓄积和由此导致的多元醇通路活性增加，AGE蓄积，PKC活化，己糖胺通路激活，诱发进行性的细胞功能障碍，引起代谢和血管调节紊乱，导致神经功能受损和神经营养支持丧失，由此导致神经病变的发生。有证据表明血糖波动情况下氧化应激产物蓄积更明显[22]，间接表明血糖波动可能与糖尿病神经病变有关。