马超变身:支气管哮喘的气道重塑

【关键词】 支气管哮喘;气道重塑

　　支气管哮喘是一种多细胞因子参与调节，以嗜酸性粒细胞浸润为主的多细胞参与的慢性气道炎症性疾病。气道重塑是重要的病理特征之一，这种重塑涉及到气道各层组织，包括气道壁增厚和基质沉积，胶原沉积，上皮下纤维化，平滑肌增生和肥大，肌成纤维细胞增殖及黏液腺，杯状细胞化生及增生，上皮下网状层增厚，微血管生成等。目前认为气道重塑与气道慢性炎症有关，炎症、损伤、修复、重塑是一个不断进展的病理基础，导致气道壁增厚，促使气道的狭窄和气流的受限。但气道炎性细胞的浸润和重塑与慢性阻塞性肺病有所不同[1]。

　　1 哮喘气道结构的改变

　　1.1 正常气道结构

　　支气管上皮起源于内胚层，而黏膜固有层起源于间质，故推断细胞外基质也是起源于间质。目前认为在气道形成过程中，细胞外基质调节上皮细胞的分化、形成及功能，尤其是细胞形态、细胞极性和功能差异。正常气道上皮为假复层纤毛柱状上皮细胞，其间散在着杯状细胞。黏膜上皮基底膜上可见单行排列的基底细胞，柱状细胞相互贴在一起且通过桥粒与基底膜细胞相联，并在靠近气道的柱状细胞紧密相连形成上皮屏障。细胞外基质主要由大分子和纤维蛋白组成，形成高度水化的凝胶样物质，纤维蛋白包埋其中。基底膜为特异的细胞外基质形成的一层支撑上皮细胞的薄层，它不仅起到支架的作用，且能影响细胞的功能。

　　1.2 上皮的损伤

　　哮喘患者由于气道的持续慢性炎症可直接造成气道上皮的损伤，出现气道上皮的破坏和脱落。从组织学角度来看，气道上皮的破坏和脱落是哮喘的特征性病理变化，众多柱状细胞的分离凝聚，导致creola小体的形成。上皮组织损伤同时即诱导出现上皮组织修复过程，其修复过程可导致柱状上皮的完全修复，也可导致鳞状细胞化生、杯状细胞的增生、肺成纤维细胞聚集导致纤维化。气道上皮的损伤影响了哮喘患者的气道功能，首先，上皮屏障功能破坏使得环境抗原易于吸收，同时血浆成分容易渗漏到气道。其次，由于上皮细胞可通过释放抑制因子和降解活性介质抑制气道的反应性，但气道炎症导致的上皮细胞的丢失解除了气道上皮的抑制作用。再次，气道细胞激活后释放包括纤维连接蛋白和转化生长因子β(TGFβ)在内的多种介质。其中纤维连接蛋白可以促使肺的成纤维细胞聚集到组织损伤部位增殖并产生胶原导致纤维化;TGFβ可刺激包括上皮细胞在内的多种细胞产生纤维连接蛋白，以上因素即可使上皮组织正常修复，亦可以导致纤维疤痕的形成。

　　1.3 网状基底膜(RBM)的增厚

　　尸检和支气管黏膜活检表明哮喘患者存在基底膜增厚，RBM增厚是哮喘的重要特征之一，RBM的增厚主要由于胶原Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ增多所致，故又称上皮下纤维化。但是，资料提示，RBM的增厚也可由于结合蛋白聚糖的网硬蛋白纤维、纤维连接蛋白和富含tenasin的基质通过水的吸收导致渗透性水肿所引起[2]。RBM的增厚发生在哮喘早期，大多数的研究显示这种增厚在哮喘的病程、严重程度与反复发生的炎症间无必然联系[3]。上皮下纤维化能减少气道黏膜皱折的数量和改变黏膜折叠的类型，使气道黏膜在支气管平滑肌收缩时从多而细的皱折变为少而大的皱折，增加气道阻力和加重气道狭窄。也有人认为上皮下纤维化是机体的一种保护性措施,通过增加气道内壁的僵硬度，减少气道高反应性，防止气道过分狭窄,可能是气道高反应性的影响因素之一。

　　1.4 支气管平滑肌的肥厚

　　研究表明，同正常气道相比哮喘患者气道壁中的气道平滑肌细胞数量增加了2～3倍[4]。目前认为，哮喘患者气道平滑肌增厚增生性改变是由于成纤维细胞、外膜细胞、肌成纤维细胞的分化和逆分化的结果[5]。其中一个原因是肌纤维细胞的参与，从超微结构特征来讲，因肌纤维细胞含有α肌动蛋白，与肌纤维母细胞是不同的。这些细胞被认为是代表特殊细胞形态消失后的肌细胞，后者向上皮下区域移动形成新的气道平滑肌(ASM)束。由于肥大和(或)增生引起的ASM的增加可解释严重哮喘患者大部分气道腔的狭窄和气道管径的缩小。增生、肥厚的平滑肌不仅增加了影响气道管径的收缩力，而且导致管壁增厚，引起气道狭窄，另外还可合成细胞外基质加重气管壁的纤维化[6，7]。

　　1.5 上皮腺体增生和黏液性化生

　　上皮腺体增生和黏液性化生，导致黏液分泌过多，黏液栓阻塞气道是慢性哮喘和重症顽固性哮喘的重要临床特征。病理观察表明上皮腺体增生和黏液性化生不仅增强支气管平滑肌收缩的作用，而且增加气液交界处的表面张力，促使支气管狭窄，甚至闭塞。有趣的是，在哮喘中黏膜下腺保持着浆液和粘液腺泡的正常比例。

　　2 气道炎症及其与重塑的关系

　　2.1 炎性细胞的浸润

　　气道的慢性炎症被认为是哮喘最重要的发病机制。其中炎性细胞的激活、浸润在此过程中起着非常重要的作用，肥大细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞、淋巴细胞、中性粒细胞及血小板等等，在趋化因子和黏附因子的介导下，由外周血中向炎症部位聚集、浸润，这些细胞相互作用可以分泌50多种炎症介质和20种以上的细胞因子，哮喘的炎性反应也就是这些炎性细胞、炎性介质、细胞因子相互作用的结果。在众多的炎性细胞中，嗜酸性粒细胞和嗜中性粒细胞的作用格外引人注意，在哮喘气道中，嗜酸性粒细胞的活性与哮喘的严重程度和气道高反应性密切相关。虽然整个气道均有嗜酸性粒细胞的浸润，但是在小气道和大气道气管壁中浸润的嗜酸性粒细胞的分布有所不同。在小气道，嗜酸性粒细胞分布主要在气道壁的外周平滑肌和肺泡粘附间，而在大气道，嗜酸性粒细胞主要分布在气道壁的内周平滑肌和基底膜间。在重症哮喘中存在明显的中性粒细胞炎症。在急性发作期哮喘、严重的激素依赖性哮喘或死于哮喘的患者中，气道中的中性粒细胞数明显增加[8]。

　　2.2 细胞因子的表达

　　细胞因子是由细胞分泌的具有生物活性的小分子蛋白的总称。通常，许多免疫细胞间的相互作用是由细胞因子所介导的，炎性细胞在气道的聚集和活化也受多种细胞因子的调节。在哮喘，T辅助2(Th2)T淋巴细胞和嗜酸性粒细胞在气道炎症中发挥主要作用，调节其功能的众多细胞因子在哮喘患者的气道中过度表达。这些细胞因子可分成以下几种：淋巴因子(如：IL4、IL5、IL9和IL13)、致炎细胞因子(如：TNFα、IL1β和IL6)、生长因子(如： TGFβ、EGF))、趋化因子(如：CC受体类细胞因子、CXC受体类细胞因子和CX3C受体类细胞因子)和抗炎因子(如：IL12和IL10等)。

　　2.3 炎症与重塑的关系

　　急性炎症是对组织损伤的反应，炎性反应可起到保护宿主、使受损组织得以恢复以维持其正常功能的作用。若炎症反复存在，可演变为慢性炎症并引起气道的重塑和肺实质结构的改变，因此气道的慢性炎症是气道重塑的发生基础和必然结果，大多数成人慢性哮喘病患者均可产生不同程度的气道重塑。气道上皮的炎性损伤修复再损伤再修复所导致的气道重塑可能是哮喘病发展成难治性哮喘的重要病理生理学基础。气道重塑的发生机制与气道内炎性细胞释放的炎症促进因子和生长因子有关，基因表达、其他细胞因子和炎性介质也参与了气道的重塑机制。气道重塑在临床上可表现出不可逆性或可逆性差的气道通气功能障碍和气道高反应性，同时仍然可以出现迟发相哮喘反应的特征。

　　3 血管系统的改变

　　研究表明，同正常气道比较哮喘患者的气道黏膜下血管数目明显增多，一个区域血管数目增多可能是通过血管延伸或平面内血管的弯曲折叠的表现但以上情况均说明血管密度的增加。气管壁上血管的这些变化，部分可能是由于支气管壁中血管增殖所致，尤其是在严重激素依赖型哮喘中更为明显[9]。Wilson[6]研究表明体内与血管增生有关的水肿间接导致气道狭窄和上皮下受损，充血的增加使气道扩张能力丧失、气道阻塞。气道血管的增殖可能从以下几方面参与哮喘气道重塑：(1)血管体积增加，使气道壁厚度增加;(2)血管再生促进气道平滑肌细胞、成纤维细胞增生/肥大和分泌功能;(3)血管黏附分子表达异常导致炎性细胞浸润增加;(4)血管的增殖再生还可能与气道上皮化生有关[9]。这些变化是慢性过敏性炎症所致，还是由于慢性(或潜在的)病毒、支原体或细菌感染所致目前还不清楚。

　　4 肺功能的变化

　　研究表明，慢性哮喘患者即使在临床缓解期仍持续存在肺功能异常，且肺功能的损害程度与哮喘的病程和病情严重程度相关。成人哮喘患者平均每半年第1秒用力呼气量下降24 ml，而非哮喘患者仅下降6.3 ml，说明哮喘患者也存在类似于慢性阻塞性肺疾病的气流受限过程。气道重塑可以通过以下途径增加气道阻力：(1)使气道弹性降低，顺应性下降。(2)气道平滑肌增厚导致管腔狭窄，更加容易发生气道痉挛。(3)基底膜下胶原沉积导致气道壁增厚，加重气道阻力。气道重塑是慢性哮喘患者气道不可逆阻塞进行性加重的重要原因。哮喘是一个能使患者肺功能比不吸烟的正常人降低两倍的危险因素，可以推测，哮喘引起气道疤痕的形成数年之后导致肺功能的进一步降低。

　　5 气道重塑的治疗

　　5.1 糖皮质激素对气道重塑的抑制作用

　　吸入表面的糖皮质激素是目前首选和主要的控制气道炎症以及防止气道重塑的药物，早期应用皮质激素可以有效的改善肺功能，抑制气道炎症，延缓延缓气道重塑过程。Selroos[10]检测了不同病程的哮喘患者应用吸入糖皮质激素治疗后肺功能改善情况，认为早期应用糖皮质激素可以阻止哮喘患者发展成为慢性气道阻塞。Agertoft[11]研究表明，哮喘早期应用糖皮质激素治疗有可能阻止发展为气道不可逆阻塞，如停止吸入治疗许多患者最终将出现气道狭窄和肺功能进行性下降。目前对糖皮质激素在气道重塑中的机制了解不多。

　　5.2 其他药物对气道重塑的影响

　　有研究认为，白三烯受体拮抗剂通过阻断白三烯的生物学活性，可以达到控制气道炎症，早期防止气道重塑的作用。一些中药(如：小青龙汤[12])、L精氨酸[13]等可以通过调节平滑肌细胞增殖周期，抑制平滑肌增殖，减轻气道重塑。

　　总之，由于气道重塑导致肺功能持续性与进行性损害，气道重塑的重要性得到更多人的认可和高度的重视,它将成为今后哮喘研究中的热点。气道重塑不仅出现在哮喘晚期，也出现在哮喘早期，气道重塑的研究也有利于对儿童哮喘的早期防治。目前，国内外通用的哮喘诊治方案，均强调对气道炎症的控制，而对气道重塑重视不够。大力加强防治哮喘气道重塑药物的研究势在必行，将是未来研究的热点和重点。

　　【参考文献】

　　1 Sutherland ER,Martin RJ.Airway inflammation in chronic obstructive pulmonary disease Comparisons with asthma.J Allergy Clin Immunol,2003,112:819827.

　　2 Jeffery PK. Remodeling in asthma and chronic obstructive lung disease. Am J Respir Crit Care Med,2001,164:S2838.

　　3 Payne DN, Rogers AV, Adelroth E, et al.Early thickening of the reticular basement membrane in children with difficult asthma. Am J Respir Crit Care Med,2003,167:7882.

　　4 Sactta MA.Quantitative structural analysis of peripheral airways and arteries in sudden fatal asthma.Am Rev Respir Dis,1991,143:138143.

　　5 石昭泉.气道平滑肌细胞表现型在慢性哮喘中的作用. 国外医学呼吸系统分册,1996,16:73.

　　6 Wilsion JW. Lack of airway distensiblity in asthma.AM,Rev,Respir,Dis,1993,148:806809.

　　7 Kraft M, Martin RJ, Wilson S, et al. Lymphocyte and eosinophil influx into alveolar tissue in nocturnal asthma. Am J Respir Crit Care Med,1999,159:228234.

　　8 Saetta M,Turato G. Airway pathology in asthma. Eur Respir J,2001,34(Supple):18s23s.

　　9 Vrugt B,Wilson S,Bron A,et al.Bronchial angiogenesis in severe glucocorticoiddependent asthma.Eur Respir J,2000,15:10141021.

　　10 Selroos O. Effect of early vs late intervention with inhaled corticosteroids in asthma. Chest,1995,108:12281234.

　　11 Agertoft L. Effects of longterm treatment with an inhaled corticosteroid on growth and pulmonary function in asthma children.Respir Med,1994,88:373381.

　　12 邱晨, 高良伟. 中药小青龙汤对哮喘气道平滑肌细胞周期调控机制的影响.中国医师杂志,2007,9：596599.

　　13 邱晨，杜娟，高伟良，等.L精氨酸对哮喘大鼠气道平滑肌细胞增殖的影响机制.国际呼吸杂志，2007，27：801805.