配网设计基本知识:痛风急性发作期的治疗进展

  发表于《中华临床医学杂志》，2009，3（3）：71-73
痛风是尿酸盐从超饱和的细胞外液析出结晶沉积至关节、滑膜或其他组织和器官引起的临床综合征。在某种诱发因素下，已沉积或新沉积的尿酸盐晶体可引起关节或其他软组织的急性炎症，即痛风急性发作。正确积极的治疗可缩短发作期，减轻痛苦。近几年，有关痛风急性发作期的治疗有一些进展和共识，现综述如下。 北京大学第三医院风湿免疫科刘湘源
一、非甾类抗炎药
非甾类抗炎药是控制痛风急性发作症状的首选药，主要通过抑制环氧合酶（COX）活性而发挥抗炎作用。除过敏、肝肾功能不全、外周血白细胞和血小板明显降低、消化道活动性溃疡或长期服抗凝药以外，绝大多数患者应首选非甾类抗炎药。
因中小剂量的阿司匹林可使血尿酸明显增高，故应选除水杨酸类外的其他非甾类抗炎药。研究显示，非甾类抗炎药对严重单关节炎发作的疗效比中度多关节炎发作的疗效好，但无证据表明，一种比另一种非甾类抗炎药对痛风急性发作的疗效更好。吲哚美辛是第一个用于治疗痛风发作的经典非甾类抗炎药，并常作为其他新型药疗效研究的对照药物。其他有效的药物包括双氯芬酸（25-50mg，每日3次）、美洛昔康（7.5-15mg，每日1-2次）、洛索洛芬(60-120mg，每日3次)、萘普生和舒林酸等。非甾类抗炎药对胃肠道不良反应受到了较大关注，而选择性COX-2抑制剂如塞来昔布等能减少胃肠道的不良反应。研究显示，新型选择性COX-2抑制剂依托考昔（etoricoxib）每日120mg或罗美昔布（lumiracoxib）每日400mg治疗痛风的疗效与每日150mg的吲哚美辛相似，而胃肠道不良反应发生率明显降低。不过，并不清楚选择性COX-2抑制剂对心血管疾病的影响是否优于其它非甾类抗炎药，另外，选择性COX-2抑制剂对肾功能的影响并无优势，故对正服用降压药和利尿剂的老年患者及合并痛风肾病的患者均需监测肾功能。
使用非甾类药物时，应在发作的头1-2天予最大量，待症状得到一定缓解后迅速减至常规量，疗程4-10天。因疗程短，多数患者的耐受性良好。注意两种以上的非甾类抗炎药不能同时合用。
 二、秋水仙碱
与非甾类抗炎药一样，秋水仙碱仍是痛风急性发作的一线用药，主要适于非甾类抗炎药有禁忌或不能耐受（如消化道溃疡或出血）、而肝肾功能或骨髓功能正常的患者。对于肝肾功能正常且剂量适当的情况下，秋水仙碱对痛风的治疗还是相对安全有效。
秋水仙碱是一种生物碱，主要作用机制是通过与粒细胞的微管蛋白结合，干扰微管的形成来影响与有丝分裂和其他微管依赖的功能，从而妨碍粒细胞活动，抑制粒细胞趋化浸润，对痛风急性发作发挥选择性消炎作用。
因秋水仙碱静脉注射易导致患者骨髓抑制、肝坏死、肾衰竭、低血压和癫痫发作，甚至死亡，故目前仅限于口服治疗。临床试验发现，先予负荷量1mg，然后每2-3小时0.5mg的标准推荐疗法对缓解急性痛风疗效显著，应用0.5mg，每日3次预防慢性痛风急性发作同样有效，但这两种方案均可引起较严重的胃肠道反应，尤其是腹泻，因而降低剂量和（或）频率是否能保持疗效并减少毒性存在争论。除某些病例报道外，尚无直接证据支持低剂量治疗方案更优于高剂量方案。不过，虽然缺乏严格的证据，但目前越来越倾向于对痛风急性发作者使用低剂量治疗方案(即0.5mg，每日2次)，尤其是老年人和肾功能较差者。
低剂量方案治疗痛风急性发作的疗效较吲哚美辛等非甾类抗炎药慢，一般在用药后12 h症状开始减轻，但48h时的疗效与非甾类抗炎药相似，故如无禁忌证，可在使用秋水仙碱的第1天与非甾类抗炎药合用，以后则停用非甾类抗炎药，单用秋水仙碱。
对于需要长期使用秋水仙碱的患者来说，预测秋水仙碱毒性作用的最佳因素是肌酐清除率，出现秋水仙碱毒性患者的肌酐清除率多数小于50ml/min，因此秋水仙碱的正常稳定剂量应根据肾功进行调整：当肌酐清除率为>50mL/min、35-50mL/min和10-34 mL/min时，其剂量分别为0.5mg，每日2次、0.5mg，每日1次及0.5mg，每2-3天1次。肌酐清除率<10 mL/min或有严重肝损害者应禁止使用，以防出现骨髓抑制和神经性肌病。 
三、糖皮质激素
激素可有效治疗痛风急性发作。适于不能耐受非甾类抗炎药或秋水仙碱、有肝肾功能不全或心力衰竭者。痛风急性发作多仅累及1-2个关节，故以关节腔内或局部注射长效激素如复方倍他米松或曲安奈德为主。注射前需排除关节内感染。对于多关节受累者可肌注复方倍他米松，也可口服泼尼松0.5mg/kg 2-3天，之后每1-2天减少5mg，10-14天渐减完。糖皮质激素不适于长期使用。短期使用激素的不良反应较少见。
以前未长期使用过激素的患者可选用促肾上腺皮质激素，一般为40IU肌注，8小时后重复1次，疗效与一日3次的50mg吲哚美辛相似.。不过，有研究显示，与促肾上腺皮质激素相比，曲安奈德注射1次后很少发生症状反弹或治疗失败，且几乎不需重复注射。鉴于促肾上腺皮质激素不能用于肾上腺轴受抑制者，且需重复注射，故基本上被局部或全身用激素所替代。
四、其他药物
1、生物制剂:多数痛风经上述药物能控制痛风的急性发作，不过确有部分晚期患者经上述治疗仍无法控制发作，这可考虑用生物制剂包括抗TNF 或抗白细胞介素-1生物制剂，但使用前需排除感染（尤其是结核）、肿瘤和充血性心衰等。
2004年Tausche等应用Etanercept 成功治疗1例复发性难治性严重痛风石性痛风关节炎患者。Fiehn等对1例慢性痛风石伴肾淀粉样变性肾功不全及持续性关节炎，经常规治疗无效后，改用Infliximab治疗，关节炎迅速得到控制。最近So 等对经标准抗炎止痛治疗无效或不能耐受的10例难治性痛风石痛风患者进行的开放性研究显示，应用白细胞介素-1受体阻滞剂anakinra，100 mg/d皮下注射3天后，所有患者的关节症状得到快速缓解，未发现不良反应，不过其疗效和安全性尚需要进一步的对照研究。
2、黑皮素3型受体激动剂:研究证实，天然的黑皮质素和人工合成的长效化合物（MTII）可通过激活腹腔巨噬细胞黑皮素3型受体激动剂来抑制炎症反应。黑皮素3型受体阻断剂 （SHU9119，10mg）可抑制促肾上腺皮质激素的抗炎作用，而其选择性激动剂[γ(2)-黑色素释放激素]则可维持促肾上腺皮质激素的抗炎作用，故可作为新一类抗炎药用于痛风性关节炎急性发作的临床治疗。最新研究发现，促肾上腺皮质激素治疗痛风急性发作的作用机制还包括能激活外周的黑皮素（melanocortin）3型受体而发挥疗效，这激起了人们对它的研究兴趣。
总之，可共选择治疗痛风急性发作的药物比较多，主要根据患者的临床特点、合并症及经济状况等进行选择。其治疗成功的关键不在于选择何种药物，而在于使用药物的时间是否足够早，以上药物使用越早，越能有效控制症状，因此，最好在发作头24h内使用。另外，建议痛风急性发作时使用冰敷疗法，这能明显减轻受累关节的疼痛和肿胀。急性发作时不能开始加降尿酸药，而是需待急性发作完全控制后加用，以免发作期延长，但对于已使用了稳定剂量的降尿酸药再次急性发作时，则不再停用该降尿酸药。但对于无明显间歇期或正在使用强力降尿酸药者，则需持续使用非甾类抗炎药或秋水仙碱4~6周，甚至半年以上，以控制其频繁的发作。