神经外科手术时的脑保护

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神经外科手术时的脑保护

麻醉医师在神经外科手术时的重要任务之一就是保护脑，避免缺血。现已有许多实验室研究给予临床处理脑缺血以指导，但尚缺乏前瞻性随机对照的临床研究。现将脑保护的过去、目前及未来概述如下。

一. 过去：巴比妥类为脑保护的金标准

在20世纪70年代，Michenfeld等指出，在剂量－－依赖模式下，巴比妥类减少脑代谢活动，EEG活动逐渐减弱，ATP消除率减少，并保护不完全的脑缺血（incomplet cerebral ischemia）。当EEG为等电位时，神经元能量消耗减少约50%，因而，当缺血时用巴比妥类治疗至等电位EEG时，所有的代谢能均用于维持细胞的完整上[1]。Bleyaert等在猴用颈部止血带限制到脑的血流，事先给硫贲妥钠90mg/kg者比对照组取得了好的结果[2]。

有研究组证实，在完全没有脑血流后，巴比妥类对人脑无保护作用。心跳停止复苏后，病人随机分为接受硫贲妥钠（30mg/kg）或盐水组，两组死亡率均高（77%和80%），说明在完全缺血无血流至脑的情况下，巴比妥类保护和改善脑缺血损害是无效的[3] 。

过去巴比妥类常用作脑保护的第一线药物。在EEG成等电位前，其以剂量--依赖模式减少脑代谢。在EEG成等电位后，追加药物剂量不增加脑代谢抑制。现已证明，巴比妥类在不完全脑缺血情况下有脑保护作用，但在CBF完全停止下无作用。

二. 目前：当前的脑保护治疗

人们期待任何一种麻醉药能在脑保护方面与巴比妥类相似，抑制脑代谢和EEG活动。现将目前常用麻醉药及其它方面进行初步评价。

1. 乙托咪酯

在进行性降低脑代谢直到EEG等电位出现方面与巴比妥类相似。不同之处是其对血压影响小，且作用时间短。它仅在轻度或中度缺血时有脑保护作用，可使脑氧需减少约50%，同时维持脑灌注压。在有些动物模型，依托咪酯最初减少脑血流比脑代谢程度重，使脑处于基质释放不足的危险情况。此外，其也有肾上腺抑制作用，在ICU持续静点镇静可增加死亡率。

2. 异丙酚

在剂量-依赖模式下抑制脑代谢。与巴比妥类相似，在临床相应剂量下可产生等电位EEG。异丙酚微量血浆浓度即可较好地保护脑细胞，而且在和血浆蛋白结合状态下，仍能发挥其抗氧化作用[4]。又因其在NMDA受体起谷氨酸拮抗作用，可提供脑保护作用。由于它血管舒张及明显的负变力性作用，短时大量注入可减少脑灌注压。在不完全缺血鼠模型优于芬太尼-氧化亚氮麻醉。

3.    阿片类

阿片类对脑代谢和血流影响小，同时支持心血管系统和脑灌注压，已成为神经外科麻醉的基础。有文献对麻醉性镇痛药的安全性有疑问，如使ICP增高，但这些改变很小，可能因血压降低脑血管扩张所致。已报告大剂量阿片类在动物可产生癫痫发作。阿片类的神经保护作用的证据和可能机制尚需进一步研究。

4. 苯二氮卓类

在剂量-效应模式下，该药也抑制脑代谢，但不如巴比妥类强，且不产生EEG等电位。由于其不能最大的抑制EEG活动，还不能考虑作为脑保护药物[5]。但也有作者认为其可加强GABA的抑制效应，防止兴奋性神经元发放过度，起到抗焦虑作用[6]。原大江等指出，咪唑安定可以显著性的抑制大鼠丘脑束旁核感受伤害性神经元对外周伤害性刺激的兴奋反应[7]。

5. 氯胺酮

因其增加脑代谢和血流，在神经外科麻醉有争议。近来，因发现它阻滞NMDA受体，被提议作为脑保护的麻醉药。试管内研究显示它也可干扰经膜钙内流。其对神经的保护作用部位仍是争论的问题。

6. 氧化亚氮

作用起效和消失快，已用于神经外科麻醉多年。因其增加CBF，在ICP高的病人可发生问题。与其它吸入麻醉药合用时CBF增加程度轻。N2O易弥散至含气腔，并且CT证实开颅术后颅腔积气可达2周，在此期间最好不要应用。临床研究尚未确定应用N2O是否有害。

7. 吸入麻醉药

与巴比妥类相似，几乎所有吸入麻醉药均产生进行性EEG抑制，以剂量-依赖模式至电静止（约在1.5-2MAC时发生）。它们比巴比妥类心血管抑制轻，术终能更快排出。氟烷和安氟醚例外，当4MAC时氟烷才能EEG达等电位，在临床实践是不现实的。氟烷引起脑血管扩张也可致ICP增高。也有报告安氟醚产生EEG癫痫样活动。氟烷和安氟醚也可明显损害CBF的自动调节机制[8] 。Hoffman等对照地氟醚与硫贲妥钠发现，当二者给到EEG爆发抑制(bust suppresion)时，用脑探针测定，地氟醚增加脑氧[9]。近来，Faberowski等报告异氟醚调节兴奋性神经递质释放和延迟细胞凋亡(apoptosis) [10].

8.利多卡因[8，4]  

除具突触传递抑制作用外，还有膜稳定作用和降低脑氧代谢，可能较巴比妥类具有更强的保护作用。周源等早已证实了利多卡因(1.5-12mg/kg)可明显减轻因缺血引起的脑超微结构的改变。利多卡因脑保护作用的机制主要为阻断钠通道，使缺氧的神经细胞具有一定剩余能量，为神经功能的恢复赢得时间。

由于利多卡因可减少异丙酚注射痛，增强异丙酚镇静催眠作用和异丙酚可提高利多卡因的致惊厥阈，而该二药均具降低颅压，脑氧代谢率和脑保护的特点，联合应用是神经外科手术较理想的麻醉方法之一。

9. 温度

目前认为，即使浅低温亦有脑保护作用，例如，鼠大脑半球缺血实验时，在360C时缺血20min后，鼠脑海马损伤100%，340C时，损伤减少到20%，330C时0%。低温明显的保护作用不仅由代谢抑制单一因素所致，其机制尚包括：抑制谷氨酸释放，削弱NO产生，减少钙内流，和增加缺血时GABA释放。

遗憾的是，术中常不能直接监测脑温度。替代的食道、膀胱、直肠或鼓膜探头，即使是肺动脉插管测量均不能直接反映脑温度。手术时，从皮层到脑内深部的温度变化是很复杂的问题，特别是不能测量存在缺血危险的脑局部温度，给脑保护治疗带来一定困难，如果可能，用局部降温方法代替全身低温法。

10. 血压

控制血压是防止脑损伤和促进脑保护的重要措施。控制的目标和程度取决于手术的操作，例如，动脉瘤夹闭包括萎陷术时维持正常或稍高的血压可使侧支灌注增加，以免夹闭血供区脑组织缺血。相反的，血压的下降可减少动脉瘤内压力，减少术中动脉瘤破裂的危险。颈动脉内膜剥脱术或颅外-颅内旁路吻合时，血压的维持或增加也可促进血液灌注至远端闭塞的脑血管。如血管造影显示Willis环完整，颈动脉内膜剥脱时可轻度增高血压；如通过颈动脉的血流很少，或手术医生作分流，则不能增高血压，以免心肌缺血，或在已灌注不良脑组织产生血管源性水肿。

11. 葡萄糖

高血糖显著增加大脑半球和局灶缺血损害，即使血糖中度增高亦产生严重的后果。当不完全缺血时，氧供不足而葡萄糖继续释放，有氧代谢成为厌氧代谢，脑乳酸增加， PH降低，缓冲能力受限，游离氧自由基生成，神经PH降低，细胞膜破裂，组织坏死。

某些特殊情况下，葡萄糖浓度增高可能有益。鼠心跳停止模型给葡萄糖加胰岛素可改善功能和组织学转归。另外，在慢性高血糖病人，突然血糖正常，可能使缺血损害加剧。

三. 未来：阻断缺血性联级陨变[11]（ischemia cascade）

1.    缺血性联级陨变

脑缺血时，大量兴奋性神经递质（谷氨酸和天冬氨酸）由突触前神经元释放，其数量与缺血后果的严重性和继之的神经元损害有关。谷氨酸和天冬氨酸激活突触后受体（NMDA，AMPA，Kainate），引起细胞内钙增加，NO合酶兴奋，产生大量神经元NO.脂质过氧化物酶，蛋白酶和磷脂酶被激活，细胞内游离脂肪酸和自由基增加。可死酶（capase），移位酶和核酸内切酶激活，引起DNA断裂，细胞膜可被穿透，导致水肿和更多钙内流，ATP贮存耗尽，膜泵衰竭，神经元死亡。

2. 新概念

GABA是CNS的主要抑制性神经递质。现知有亲离子性的GABAa受体及亲代谢性的GABAb受体，前者几乎存在于CNS的每个神经元内。GABA释放增加或应用使GABAa受体激活的一些麻醉药均可起到脑保护作用[12]。但,近来脑保护的重点聚焦在兴奋性神经递质和它们的受体，希望发现阻断神经元损害途径联级陨变的措施。阻止谷氨酸释放的药物包括吸入麻醉药（减少70%），腺苷A1阻断药和〆2激动药。竞争性阻滞突触后受体的药物包括巴比妥类（主要是AMPA和Kainate受体）和有些吸入麻醉药。非竞争性受体拮抗药包括地佐环平（MK801，dizoclipine）,苯环已哌啶，右甲吗喃，氯胺酮和镁。近来有报告钠通道阻滞可减少钾和自发的谷氨酸释放[8] 。

近来研究发现，阿司匹林的抗炎作用可使神经元的能量消耗延迟和功能恢复。环氧合酶-2（COX-2）抑制剂在脑保护方面也有可行性。为减少动脉粥样硬化斑块，抑制素（statins）在缺血发作和再灌注时也有很好的作用，主要使内皮NO合酶（促进血管扩张）上调，同时抑制诱导性NO合酶（其增加缺血损害）[13]。减少自由基形成或增加自由基清除的药物已作为脑保护药物被评估，如甘露醇，类固醇。近来引人注目的是，脂溶性21氨类固醇（U74006F,lazariods）很易透过血脑屏障，是有效的自由基清除剂[14]。

尽管脑缺血是非常复杂的事件，发展方法学（developing methodologies）认为对脑缺血保护的未来是无终点的，需要一项多焦点方法，聚焦在缺血的不同阶段。一种鸡尾酒式选择将被用于抑制缺血链的有害反应 [5]。

表1 可能的脑保护机制

降低脑代谢                阻滞神经元的钙内流

增加脑血流                减少NO生成

浅低温                    减少神经元的自由基生成

防止温度过高              防止细胞凋亡

维持正常血糖              清除自由基

抑制兴奋性神经递质释放    防止钙和钠内流

增加抑制性神经递质释放      

表2   阻滞缺血性联级陨变的方法

    抑制谷氨酸的释放                         阻滞钙内流

吸入麻醉药                           异丙酚

腺苷A1受体阻滞药                    氯胺酮

〆2激动药                            吸入麻醉药

低温                                 利多卡因

钠通道抑制药                         低温

拉莫三嗪                         防止细胞凋亡

乙托咪酯                             异氟醚

NMDA，AMPA和Kainate受体阻滞药          氟烷

巴比妥类（主要是AMPA，Kainate） 抑制脂过度氧化

？吸入麻醉药                    21氨类固醇（lazariods，21aminosteroids）

非竞争性受体阻滞药                           低温

地佐环平（MK801，dizoclipine）      减少炎性细胞素

苯环已哌啶                             抑制素（statins）

右甲吗喃                               抗炎药

氯胺酮                                 雌激素

镁                                     肝素

异丙酚                            减少自由基

                                                     甘露醇

                                                     抑制素（statins）  

                                                      低温

注：NMDA:N-甲基-D-天冬氨酸；AMPA：氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸，旧称使君子氨酸；Kainate:海人藻酸。

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