葡萄树新品种:炎性肠病药物治疗的循证医学研究进展

   （本文作者：北京军区总医院 韩英）

    循证医学日益成为一种帮助临床医生为患者寻求有效疗法的重要途径。对于炎性肠病( IBD) ,因其发病机制尚不清楚,众多的治疗方案可供选择。因此,循证医学研究结果有非常重要的临床指导意义。虽然至今尚无高质量的循证医学数据供临床选择,但是有一些论证充分的资料可供临床医师参考。
    本文对近期有关的文献进行分析,目的在于提高对这些临床证据的认知,帮助临床医生评估新的治疗,从批判的视角重新看待以往的治疗。我们的目标是确定那些安全和易于耐受的药物,达到快速控制症状发作,并且能维持缓解。
    当临床医师试图选择最佳方案为患者治疗时,可参考的资料很多,其中有些是相互矛盾的,有些在质量或可信度方面令人质疑。只有建立在循证医学证据的基础上得出的结论才是科学的,才能作为临床指导方案。有助于医师决策的循证分级系统按可信程度分为5 级,依次递减: Ⅰ级:完整的结论来源于规范设计的研究,简洁明了地阐述关联问题,根据试验得出一致性数据,仅有少数例外。Ⅱ级:实事求是的结论来源于规范设计的研究,简洁明了的阐述关联问题,但有些结论是不确定的,由于与其他研究相矛盾,或怀疑不具普遍性,或有偏见,研究设计有缺陷,或样本规模不够大,或根据研究设计所得出的结论不足以回答所提出的问题,但是这些研究的结论是一致的,仅有少数例外。Ⅲ级:根据研究设计所得出的结论不足以回答所提出的问题,且研究报告数量有限。Ⅳ级:只有专家的意见,其结论是根据专家自身的临床经验,没有研究的结果作为支持证据。Ⅴ级:没有可用的证据对结论直接提出支持或反驳。
    目前IBD 的药物治疗大多数还沿用传统的口服药物。专家认为建立治疗指南是一种公认的方法,由于对IBD 发病机理及相关领域认识的不断深化,以及对循证医学的认可,越来越多的对照研究资料相继问世。提高对这些循证医疗的认知极为重要,有助于临床医生去评估新的治疗并采用审视和批判的眼光重新看待过去的疗法。
    1 　克罗恩病( CD)
    近年来在CD 的治疗研究方面取得了重大进展,并已将研究成果用于目前的CD 的临床治疗。
    1.1 　5 - 氨基水杨酸类( 5 - Aminosalicylic acid)半个世纪以来,5 - 氨基水杨酸类(5 - ASA) 就一直是治疗IBD 的有效药物。5 - ASA 类的原型柳氮磺胺吡啶(Sulfasalazine) 的循证医学治疗效果,是基于两个大的多中心、随机、对照的临床试验,试验结果显示给予柳氮磺胺吡啶治疗的患者中,有40 %获得缓解,而安慰剂组的缓解率为30 %。由于该结果的发表,在1990 年代中期5 - ASA 作为一种经典药物广泛应用。但是,近年来Hanauer 等人根据荟萃分析认为上述结论并不完全正确。该荟萃分析包括一项已公布的临床试验[4 ]和两项未公布的临床试验,共计1 300 例患者。作者发现与临床疗效相关的CD 活动指数(CDAI) 得到改善的患者不及半数。作者的结论是,尽管应用5 - ASA 类药物对CD 有改善,但其改善程度并无显著临床意义。
    1.2 　布地奈德(Budesonide)
    对110 例CD 患者的一项长期研究发现,治疗组服用布地奈德3～6mg·d - 1 , 对照组服用安慰剂,3 个月后, 布地奈德6mg·d - 1组患者比安慰剂组获得了更为显著的疗效。布地奈德目前已被批准用于CD 患者维持治疗。然而,作为经美国食品和药品监督管理局(FDA) 批准的一种维持疗法用药,其维持用药时间是2 个月。用药超过3 个月,其维持疗效没有显著差异。虽然抗代谢药物已被用于CD 的治疗,但这并不能影响布地奈德的应用价值。有人对4 项研究缓解期CD 患者服用布地奈德的临床试验进行了一项综合分析。第一步是确定疾病复发的时间,而后将患者随机分组,给予布地奈德(3 或6mg·d - 1 ) 或安慰剂。结果发现布地奈德6mg·d - 1 显著延长了复发的间隔时间,因而在3～6 个月时间内复发率显著下降。然而,在12 个月时该组患者中没有看到显著差异。该分析再一次证明在没有其它可以替代的药物问世之前,布地奈德不失为有效的治疗药物,但不能用于长期维持治疗。
    1.3 　硫唑嘌呤及6 - 巯基嘌呤
    已有随机对照试验证明硫唑嘌呤和巯嘌呤具有诱导缓解的疗效。早在1980 年代,一项包括83 例患者的交叉临床试验就表明,巯嘌呤能显著改善缓解率,尽管在其它的临床试验中疗效有较大的变异,但总体缓解率在36 %～76 %。最近,Cochrane (循证医学研究组织) 的一份综述报告:活动性CD 患者应用巯嘌呤总缓解率为54 % ,而安慰剂组的总缓解率为33 %。尽管硫唑嘌呤P巯嘌呤具有诱导缓解的疗效,但是其缺点在于起效慢,通常在8 至12 周之间。虽然有关这些药物用于CD 治疗的研究不少,但目前仍不清楚硫唑嘌呤P巯嘌呤的最佳剂量,有关用药的剂量范围也未见文献报告。硫唑嘌呤代谢产物的浓度检测方法已经问世,已经用于临床指导给药剂量。由于上述临床应用的数据大多数是回顾性的,因此缺乏科学性和权威性。尽管此类检测可能有助于判定依从性差的患者,但是临床上不推荐常规检测其代谢产物,以指导用药剂量。目前,关于用药剂量范围的一项多中心研究正在进行中。美国国立卫生研究院(NIH) 资助的一项多中心临床试验已获批准,该试验旨在明确对CD 患者的硫唑嘌呤P巯嘌呤代谢产物进行监测的作用及意义。
    1.4 　英夫利昔( Infliximab)
    英夫利昔是一种嵌合性鼠- 人型IgG1 单克隆抗体,与肿瘤坏死因子(TNF) - a 结合,自1998 年以来在CD 的治疗中发挥重要作用。英夫利昔的确切作用机制尚未阐明,但它能激活补体,促进细胞凋亡,从而产生临床疗效。有大量证据支持英夫利昔可以诱导CD 缓解。关于英夫利昔治疗CD的疗效总结已在最近的循证医学综合报告中述及[16 ] 。一项评价长期应用英夫利昔治疗CD 方案Ⅰ (A Crohn ,s Disease Clinical TrialEvaluating Infliximab in a New Long - term Treatment Regimen 1 即ACCENT1) 的Ⅲ期临床试验证实,应用英夫利昔进入缓解期的患者极少住院和外科治疗,增加了就业,改善了生活质量。该结果支持“英夫利昔可以真正改变疾病进程”的概念。
    1.5 　正在研制过程中、即将问世的治疗方法
    正在开发试验中的药物具有可喜的前景,有些已经进入研制的后期阶段。随着伦理、文化理念变革在科学领域和管理程序上的渗透,从试验审批到推广应用的间隔时间将会缩短。用于CD 适应证的治疗药物包括阿达木单抗(Adalimumab) 和沙莫司亭( Sargramostim) 已经通过了美国食品药品监督管理局(FDA) 的审批。
    1.5.1 　阿达木单抗(Adalimumab) :多年来一直努力尝试对英夫利昔进行的改进,主要是针对如何避免产生抗体。因为抗英夫利昔抗体的产生可能是导致有些患者疗效降低的原因。以往开发的CDP - 157 是一种嵌合性抗体,含有5 %的鼠源性蛋白。由于CDP - 157 治疗CD 的疗效不佳,因此该药物的研制被终止。阿达木单抗是一种纯人源性单克隆抗体[18 ] 。对299 例未接受过抗- TNF 治疗的CD 患者给予阿达木单抗或安慰剂对照试验,结果证明阿达木单抗疗效优于安慰剂。299 例患者随机分组,分别于第0 周、第2 周注射,于第4 周评价缓解率。各组缓解率结果分别是:阿达木单抗40P20mg 组是18 %;80P40mg组是24 %;160P80mg 组是36 %;而安慰剂组是12 %。与其他药物不同的是,剂量增加并不能达到典型的J - 型曲线。但是,如果增加剂量有可能得到更好的疗效。已有初步数据显示阿达木单抗适用于维持治疗。此外,阿达木单抗比英夫利昔更具优势,因为它可以皮下注射,患者可以自己操作。
    1.5.2 　沙莫司亭(Sargramostim) :有关集落刺激因子对先天性白细胞功能缺失作用的综合分析中发现了意想不到的疗效。因为沙莫司亭刺激先天性免疫系统,而先天性免疫在CD 的发病机理中发挥重要作用。从而引发了扩展应用重组人类粒细胞巨噬细胞集落刺激因子- 沙莫司亭治疗CD 的研究。
    基于试验数据采用随机、安慰剂对照试验[19 ] ,活动性CD患者给予皮下注射沙莫司亭(6mg·kg - 1·d - 1 ) 或安慰剂,连用56天。允许使用抗生素和氨基水杨酸。禁止使用免疫抑制剂和糖皮质激素。结果显示:疗程结束时,未达到显效指标(CDAI下降70 分为显效) ,但是就缓解率而言有显著效果(下降100分) 。注射部位的反应和骨痛是最常见的不良反应。该项设计合理的研究结果令科研人员兴奋,提示有关先天性免疫在IBD中的作用机理的研究,有可能为治疗IBD 找到一条有效途径。
    2 　溃疡性结肠炎(UC)
    2.1 　氨基水杨酸(Aminosalicylic acid)
    5 - ASA 类药物包括柳氮磺胺吡啶和许多新的配方,无论新药老药用于治疗UC ,其疗效均明显优于CD。总体而言,治疗效果是与剂量相关的。近期一项应用Asacol ( Procter &Gamble Pharmaceuticals , Cincinnati , Ohio , USA) 的临床试验结果为上述量效关系提供了进一步的支持。Asacol 是将美沙拉明(Mesalamine) 包被一种聚合物,用以控制药物在进入结肠之后才释放。该临床试验将268 例UC 患者分为214g·d - 1 和418g·d- 1两组。结果显示中度活动性UC 患者418g·d - 1治疗组的疗效显著优于214g·d - 1 组,用药6 周后有可能达到全面改善。
    传统观念认为,治疗无症状UC 患者是徒劳的。然而事实正相反,UC 患者的资料证明,病理诊断炎症分值越高转变为癌前病变和癌症的风险也越大。另一方面,预防性应用5 -ASA 也有助于降低风险。英国一个研究小组分析了18 969 例患者的病历,其中100 例在接受5 - ASA 治疗期间发生了结直肠癌。这些患者的大多数人既往都有UC 病史。他们发现在既往12 个月之内有规律地服用5 - 氨基水杨酸类或柳氮磺胺吡啶的患者较之无规律用药者患结直肠癌的风险减低。
    2.2 　益生元( Probiotics)
    益生元制剂的临床试验设计往往不规范,因而缺乏科学性,而且多受到公司及商业运做因素的影响。迄今为止,综述性的文献多于原始试验数据,令人可喜的是,目前已有一些具有科学性、设计严谨的临床试验正在实施。益生元制剂用于UC 的资料多于CD。VSL # 3 是一种复合益生菌制剂,已有资料显示其具有维持缓解和减少贮袋炎发生的疗效。最近一项开放性试验表明,益生元可诱导UC 患者病情缓解。该小样本试验中34 例患者均为中度活动性UC ,有效率为77 % ,表明复合益生菌VSL # 3 可诱导活动性UC 缓解。另一项德国的试验报告埃希氏菌属大肠杆菌1917 ( Escherichia coli Nissle1917) 和美沙拉嗪(Mesalazine) 在UC 维持缓解方面具有同等功效。尽管疗效明显,但属于Ⅲ级循证医学证据,需要更深入的研究和大规模的临床试验确认。
    2.3 　英夫利昔( Infliximab)
    英夫利昔已经用于UC 治疗多年,且循证医学研究已经为临床医生和医疗保险支付者提供了更为确切的证据。Rutgeerts等证实:用于CD 的英夫利昔治疗方案也能够有效的治疗中、重度UC 患者。英夫利昔5、10mg 组第8 周时临床有效率分别为69 %和61 % ,而安慰剂组仅为37 %( P < 01001) 。上述临床试验所采用的评分标准是Mayo 评分体系,它是一种内镜评分和临床表现评分相结合的评价体系,该评价体系应该是今后UC 临床试验评价的规范性框架设计。
    3 　结论
    IBD 临床试验和基础研究之间密切相关。精确复杂的动物模型实验与科学严谨的临床试验设计,加之评价临床疗效的手段不断改善,在IBD 的研究方面取得了可喜的进步。但是,有关CD 活动指数(CDAI) 和临床分型系统仍有待于改进。通过循证医学的研究证据有望发现在以往和目前的诊治方面存在的缺陷和问题,更好地解决患者的病痛。