葡萄柚精油能减肥吗:妊娠及哺乳期用药对子代影响的循证医学研究进展

   （本文作者：四川大学华西第二医院妇产科 方芳）
    妊娠及哺乳期药物应用对母子的影响,尤其是对母子的安全性一直受到人们的高度关注。应用循证医学( evi－dence－based medicine)的原理和方法,在临床实践中促进妊娠期及哺乳期妇女合理用药,不仅关系母亲健康更关系着子代的健康和安全。
    1　临床证据分级
    根据研究设计对试验偏倚控制的有效性,证据按质量分为Ⅰ～Ⅴ级。
    2　基于临床证据的用药指南
    美国FDA将妊娠期药物分为A、B、C、D、X类。
    关于哺乳期用药,WHO (2002年)推荐药物分类如下:(1)可用于哺乳期:如果没有已知的和理论上的用药禁忌而且对母亲是安全的并能继续哺乳的药物。(2)可用于哺乳期,但须监测新生儿不良反应:如果理论上可能引起新生儿不良反应,但没有观察到或偶尔有轻微不良反应的药物。(3)尽量不用,若用应监测新生儿不良反应:已有报道能引起新生儿不良反应,尤其是严重反应的药物。(4)尽量不用,可能影响泌乳:可能减少乳汁分泌的药物。( 5)禁用:对婴儿有危险的不良反应。除抗癌药和放射性物质这类药物很少。
    3　Cochrane系统评价与临床实践
    Cochrane系统评价给临床医生提供了一个证据检索的便捷途径,但在临床实践中还是会发现大量的具体问题缺乏可靠的证据支持,也会发现,随着研究的进展,临床证据在不断更新。
    以早产治疗为例,就常用的宫缩抑制药物、抗感染治疗及促胎儿成熟简单介绍Cochrane系统评价获得的结果。
    3.1　宫缩抑制药物
    3.1.1　关于β－肾上腺素能受体激动剂　该研究纳入了17个RCT,有11个(1320例孕妇)与安慰剂进行了比较,有5个(948例)为不同β－肾上腺素能受体激动剂与利托君的比较,还有1个( 140例)比较了己双肾上腺素(海索那林hexop renaline)与沙丁胺醇( salbutamol舒喘灵) 。结果表明β－肾上腺素能受体激动剂能减少用药48h以内的早产率(RR 0.63; 95% CI 0.53～0.75) ,但对7d以内的早产率没有影响。也不能降低围产儿死亡率(RR 0.84; 95% CI0.46～ 1.55, 7 个研究, 1332 例) 和新生儿死亡率( RR1.00; 95% CI 0.48～2.09, 5个研究, 1174例) 。不能改善呼吸窘迫综合征发生率(RR 0.87; 95% CI 0.71～1.08, 8个研究, 1239 例) 、低出生体重( < 2500g) 率(RR 1.74,95% CI 0.44～6.87) 、新生儿监护病房住院率(RR 1.29,95% CI 0.64～2.60)和新生儿死亡率(RR 4.74, 95% CI0.50～45.00) 。少数研究报道了脑瘫及坏死性小肠结肠炎发生率,没有发现与对照组的差异。但β－肾上腺素能受体激动剂能导致胎心过速以及孕妇胸痛、呼吸困难、头痛、心率加快、心悸、恶心呕吐、震颤、低钾、高血糖等不良反应,并因此停药。对不同β2肾上腺素能受体激动剂的比较由于样本量太小,尚不能确定其效果的差异。
    有5个研究纳入了344例双胎妊娠的妇女,以安慰剂为对照, 比较口服β2肾上腺素能受体激动剂预防双胎妊娠早产的效果。结果显示新生儿(双胎)平均出生体重得到显著提高[加权均差(WMD ) 111.2mg, 95% CI 22.2 ～200.2,但不能降低低出生体重儿和小于胎龄儿出生率(RR 0.92, 95% CI 0.52 ～1.65 ) 及新生儿死亡率( RR0.80, 95% CI 0.35～1.82) ,对早产预防的效果还缺乏足够的证据。总体来看,β－肾上腺素能受体激动剂能推迟分娩发生至48h,以提供时间进一步治疗或使用糖皮质激素促进胎儿肺成熟,但并不能够降低早产率、围产期死亡率和发病率,同时要考虑用药的各种不良反应。
    3.1.2　硫酸镁　硫酸镁作为解痉药广泛用于妊娠期高血压疾病和早产的治疗,其抑制宫缩的确切机制还不十分清楚。有23 个研究纳入评价,其中9个属于高质量的RCT。结果显示,与安慰剂比较,尚无足够证据表明硫酸镁对推迟分娩有效,其不能减少48h内分娩的发生(RR 0.85, 95%CI 0.58～1.25) ,也不能降低早产率和围产儿死亡率(RR5.00, 95% CI 0.25～99.16) 。子代随访18个月,没有显示能降低脑瘫发生率(RR 0.14, 95% CI 0.01～2.60, ) ,有2例胎儿死亡均发生于硫酸镁治疗组(RR 2.82, 95% CI1.20～6.62, 7个研究, 727 例婴儿)。
    3.1.3　前列腺素合成酶抑制剂　有13个随机对照研究纳入了评价,其中10 个研究以吲哚美辛治疗。与安慰剂比较,结果表明前列腺素合成酶抑制剂能有效推迟分娩发生的时间(WMD 3.53周) ,降低< 37周的早产发生率。对于子代,吲哚美辛能增加新生儿出生体重(WMD 716.34mg) 。与其他宫缩抑制剂比较,可以减少37周前的早产率(RR0.53)及药物不良反应引起的停药(RR 0.07) 。由于临床试验的样本量较少,对其结论的解释还应慎重。
    3.1.4　钙通道阻滞剂　通过对12个RCT的Meta分析发现,钙通道阻滞剂与其他抑制宫缩药物(β－肾上腺素能受体激动剂为主)比较能更好的降低孕妇接受治疗7d内分娩(RR 0.76, 95% CI 0.60～0.97)和34周前分娩(RR 0.83,95% CI 0.69～0.99)的发生,同时也减少了母亲因为药物副反应而要求终止治疗的发生率( RR 0.14, 95% CI0.15～0.36) 。对子代,能降低新生儿呼吸窘迫综合征(RR0.63, 95% CI 0.46～0.88) 、脑室出血(RR 0.59, 95% CI0.36～0.98) 、坏死性肠炎(RR 0.21, 95% CI 0105～0.96)和新生儿黄疸(RR 0.73, 95% CI 0.57～0.93)的发生率,改善子代预后。其不良反应较少,主要为头痛和面部潮红。钙通道阻滞剂比β2肾上腺素能受体激动剂有更好的保胎成功率,不过仍需要更多的长期研究来探讨其用药剂量对母子的影响。
    3.1.5　缩宫素受体拮抗剂　缩宫素受体拮抗剂(阿托西班, atosiban)可以直接与缩宫素竞争缩宫素受体,抑制缩宫素和缩宫素受体结合,起到抑制子宫收缩的作用。有4个RCT(1044例)比较了阿托西班与β－肾上腺素能受体激动剂。Meta分析结果表明两者抑制宫缩的效果相当,可降低48h内分娩发生率,且其不良反应更小(RR0.04, 95% CI 0.02～0.11) ,更容易为患者接受。然而对子代,阿托西班会降低新生儿出生体重(WMD - 138.31mg,95% CI - 248.76～ - 27.86) 、增加极低出生体重儿的发病率(RR 1.96, 95% CI 1.15～3.35)和子代1年死亡率(RR6.15, 95%CI 1.39～27.22) ,不能够改善子代预后。尽管研究可能存在随机分组上的偏倚,其结果应引起关注。
    3.1.6　孕激素类　Meta分析发现,黄体酮能推迟分娩发生(RR 0.15, 95% CI 0.04～0.64) ,减少< 37周和< 34周早产的发生率(RR 0.65, 95% CI 0.54～0.79) 。对子代,肌注黄体酮能降低低出生体重儿( < 2500g) 出生率(RR0.63, 95% CI 0.49～0.81)和新生儿脑室出血发生率(RR0.25, 95% CI 0.08 ～0.82 ) ,但不能降低新生儿死亡率(RR 0.66, 95% CI 0.37～1.19) 。目前尚缺乏足够对子代长期预后的研究,因而并不清楚黄体酮对改善子代预后的确切作用。
    3.2　糖皮质激素(倍他米松、地塞米松、氢化可的松) 　至2005年为止的检索,纳入21 篇研究包括3885 例孕妇共4269例胎儿的结果显示,早产前使用糖皮质激素能有效降低新生儿死亡率(RR 0.69, 95% CI 0.58～0.81) 、呼吸窘迫综合征(RR 0.66, 95% CI 0.59～0.73) 、脑室出血(RR0.54, 95% CI 0.43～0.69) 、坏死性肠炎(RR 0.46, 95%CI 0.29～0.74)的发生率;降低出生后48h内新生儿全身性感染的发生率(RR 0.56, 95% CI 0.38～0.85)和新生儿出生后呼吸支持和重症监护治疗的使用率(RR 0.80, 95%CI 0.65～0.99)。糖皮质激素的使用,不会增加母亲死亡、绒毛膜羊膜炎和产后败血症发生的风险。对于母亲和子代的远期预后结果也同样是有利的。
    关于重复使用糖皮质激素的问题,对5 个RCT进行Meta分析的结果发现,对23～33孕周的先兆早产孕妇重复使用糖皮质激素能降低严重新生儿呼吸窘迫综合征的发生率(RR 0.60, 95% CI 0.48～0.75)和新生儿出生后前几周的死亡率(RR 0.79, 95% CI 0.67～0.93) 。但对出生体重没有明显影响(WMD - 62.07g, 95% CI - 129.10 ～4.96) ; 可能增加小于胎龄儿出生率(RR 1.63, 95% CI1.12～2.37) 。但不能进一步降低呼吸系统疾病发生率、新生儿死亡率、新生儿脑室出血和白质软化等发生率。而对母亲,能降低早产发生率(RR 0.82, 95% CI 0.72～0.93) ,但不能降低围产期感染死亡率,并增加了剖宫产风险(RR1.11, 95% CI 1.01 ～1.22)。由于相关临床研究的缺乏,目前尚无足够证据能确认重复使用糖皮质激素对母亲和子代的远期利弊影响。
    另外,糖皮质激素联合促甲状腺激素释放激素的使用的研究发现,其并不能进一步降低新生儿呼吸系统疾病或慢性氧供应依赖的发病率和改善子代的远期预后(RR1.48, 95% CI 1.14～1.92) 。相反,可增加新生儿出生后接受呼吸支持治疗的风险、降低5min Apgar评分。糖皮质激素的联合使用(倍他米松+地塞米松)可能降低动脉导管未闭的发生率(RR 0.56, 95% CI 0.35～0.90) ,但会增加支气管肺发育异常的风险,其在降低新生儿死亡率、脑室出血和坏死性肠炎的发生率方面也无证据支持。糖皮质激素的联合使用,有增加母亲产后子宫内膜炎发生的风险(RR 3.22, 95% CI 1.90～5.45)。
    3. 3　抗生素预防早产　对有早产史的妊娠中晚期妇女预防性使用抗生素,有6个RCT的评价结果表明:预防性使用抗生素可降低低出生体重风险(OR 0.48, 95%CI 0.27～0.84)及胎膜早破发生风险(OR 0.32, 95% CI0.14～0.73) , 但可能增加新生儿脓血症的风险(OR 8.07,95%CI 1.36～47.77) 。对有早产史的妇女可减少产后子宫内膜炎的发生(OR 0.46, 95%CI 0.24～0.89) 。有细菌性阴道炎导致早产史的妇女,使用抗生素可降低本次妊娠发生早产的风险(OR 0.48, 95%CI 0.28～0.81) ,对于非细菌性阴道炎导致早产史的妇女则无降低早产的作用(OR1.06, 95%CI 0.68～1.64)。
    对妊娠期抗生素治疗持续性无症状菌尿,有14个试验纳入评价,但总体研究质量较差。结果表明与安慰剂比较能降低低出生体重儿的出生率(RR 0.66, 95%CI 0.49～0.89) ,对于早产的影响不显著。抗生素对治疗无症状性菌尿有效(RR 0.25, 95%CI 0.14～0.48) ,降低了肾盂肾炎的发生率(RR 0.23, 95%CI 0.13～0.41)。
    对妊娠37周前发生胎膜早破的孕妇使用抗生素治疗与安慰剂比较,对22个试验的Meta分析结果表明:可减少胎膜早破48h内(RR 0.71, 95%CI 0.58～0.87)至7d之间(RR 0.80, 95%CI 0.71～0.90)的胎儿出生率、新生儿感染率(RR 0.68, 95%CI 0.53～0.87) 、表面活性物质的使用率(RR 0.83, 95% CI 0.72 ～0.96) 、氧疗率(RR 0.88,95%CI 0.81～0.96)以及超声发现大脑异常的发生率(RR0.82, 95%CI 0.68～0.98) ,对子代的影响研究发现阿莫西林克拉维酸有增加新生儿坏死性小肠结肠炎的风险(RR4.60, 95%CI 1.98～10.72)。在抗生素的选药方面,因为样本量的原因还缺乏足够的证据。
    克林霉素治疗妊娠期细菌性阴道病的研究包括了15个高质量试验。结果表明治疗不能降低37周前发生胎膜早破的风险(OR 0.91, 95%CI 0.78～1.06)及早产合并胎膜早破的风险(OR 0188, 95%CI 0.61～1.28) 。孕20周前治疗则发生早产的风险低于孕37 周治疗(OR 0.63,095%CI 0.48～0.84) 。对于有早产史的妇女治疗不能降低本次妊娠发生早产的风险(OR 0.83, 95% CI 0.59 ～1.17) ,但可以降低本次妊娠发生早产合并胎膜早破(OR0.14, 95%CI 0.05～0.38)及低出生体重儿(OR 0.31, 95%CI 0.13～0.75)的风险。对于有异常阴道菌群(如细菌性阴道病)的妇女,抗生素治疗可降低孕37周前发生早产的风险(OR 0.51, 95%CI 0.32～0.81) ,克林霉素不能降低孕37 周前发生早产的风险(OR 0.80, 95% CI 0.60 ～1.05) 。抗生素治疗可有效根除细菌性阴道病(OR 0.17,95%CI 0.15～0.20) 。