花鸟市场在哪:不同单硝酸异山梨酯缓 释剂临床应用效果评价及与成本——效果分析

不同单硝酸异山梨酯缓释剂临床应用效果评价及与成本——效果分析
哈尔滨医科大学附属第一医院 关德明
 最能起到治疗效果的单硝酸异山梨酯缓释制剂应具有哪种特点?
一、单硝酸异山梨酯的发展及目前国内市场存在的问题
抗心绞痛药物是心血管药物中的重要品种，在常用的8类心血管药物中占据了16%的比重，虽然硝酸酯类血管扩张药有百年以上历史，但因其疗效确切，至今仍为临床一线用药。随着药物制剂学的拓展，新释药技术的运用，硝酸甘油、戊四硝酯应用已渐少，单硝酸异山梨酯、硝酸异山梨酯受到了越来越多的重视。
1972年德国SCHWARZ PHARMA公司经动物实验研究结果表明硝酸异山梨酯(ISDN)的抗心绞痛作用还与其代谢产物 IS-2-MN及IS-5-MN有关，两者均有明显的血流动力学效应。
1978年由于单硝酸异山梨酯合成方法的成熟，SCHWARZ PHARMA公司生产出了“elantan® 异乐定®”， 几乎同时，德国的另一家公司也生产出了单硝酸异山梨酯药物，这两种产品是世界上最早出现的单硝酸异山梨酯。
国内于1988年开始进口单硝酸异山梨酯，随后山东医工所、天津药物院、安徽药物所、柳州制药厂展开了研制。

药物的缓释制剂成了市场的新宠，仔细比较其中差异，才能获得最大的成本效益
目前，单硝酸异山梨酯在国内剂型较多，有输液、注射剂、粉针剂、片剂、胶囊剂、缓释片剂、缓释胶囊、分散片剂、软胶囊剂、缓释微丸胶囊剂和喷雾剂等，共有60多家企业获得批准文号，其中输液及注射剂的生产企业有23家，生产片剂胶囊普通制剂及缓释制剂的已有近40家。
众所周知，不同缓释制剂生产工艺不同，在口服这些药物后人体药代动力学也会有所不同，那么这种差异是否会对药物的临床疗效产生影响呢？抗心绞痛药物需长期应用，给患者及其家庭带来不小的经济压力，如何可以较小的成本获得最大的临床效益呢？这些问题造成了临床医生选择药物的困难。
最近国内2项临床试验的研究结果可以给广大医生提供临床用药的指导和参考，下面分别作一介绍。
二、试验1：三种5－单硝酸异山梨酯缓释剂对冠心病患者抗心肌缺血的作用及安全性评价
（一）对象和方法
病例选择
研究方法
（二）研究药物及给药方法
研究药物:异乐定缓释胶囊（A药），批号:322300104，珠海许瓦兹制药有限公司生产，规格：50mg/粒；依姆多缓释片（B药），批号:200309031，阿斯利康制药有限公司生产，规格：60mg/片；欣康缓释片（C药），批号:040406，山东鲁南制药股份有限公司生产，规格：40mg/片。
给药方法:符合入选标准的患者第1周服用安慰剂（1片/次 qd），第2、3、4周依次服用规定药物（1片/次 qd），在每周的最后一天上午（8点30分）到医院复诊，在医院服用该周最后1次药物后15分钟进行平板运动试验，服用第2种药物前设1天药物洗脱期。
临床观察项目和指标:
①患者服药1周内心绞痛发生次数与程度；②患者服药期间发生的与药物相关的不良反应；③患者平板运动试验V4V5V6导联ST段数值；④患者平板运动试验过程中的最大心率及最大心率时的ST段数值。
统计学处理:
临床观察试验结束时，比较分析观察对象用药前与用药后各组各周指标变化，比较症状、体征和不良反应发生率，计量资料以--χ±s表示， 计数资料以%表示，比较用配对t检验或χ2检验，将上述指标进行组内比较，疗效用Ridit分析，统计软件用SPSS10.0 for windows，数据统计在哈尔滨医科大学第一临床医学院药理基地进行。
（三）结果
⒈试验对象服药期间及平板运动期间心绞痛发生率比较
服药期间安慰剂发生心绞痛9例，A药1例，B药5例，C药3例，组间比较X2=10.2414，P＜0.05；
运动期间安慰剂发生心绞痛12例，A药2例，B药5例，C药6例，组间比较X2=11.3202，P＜0.05。
⒉不同药物组别平板运动试验V4、V5和V6导联ST段随时间的变化



图1、图2、图3显示，随着运动时间延长，服用不同药物受试者V4、V5和V6导联ST段出现不同程度压低。
⒊不同药物组平板运动试验ST/HRmax和ST段压低1倍所需时间的比较
表1 不同药物组运动平板试验ST/HRmax比较（χ±s）
组别         V4导联             V5导联            V6导联
安慰剂   0.0045±0.0041     0.0047±0.0044     0.0045±0.0035
A药     0.0024±0.0028＊    0.0028±0.0029＊    0.0033±0.0031
B药     0.0051±0.0042△△   0.0062±0.0066△△   0.0057±0.0052△
C药     0.0044±0.0045△    0.0052±0.0041△△   0.0043±0.0045
注：与安慰剂比较＊P＜0.05， ＊＊P＜0.01; 与A药比较△P＜0.05， △△P＜0.01; ST/HRmax为心电图ST段最大下降值与最大心率比值。
表1结果表明，与对照组比较，A种药物对心肌缺血改善较明显。
表2 不同药物组运动平板试验V4、V5和V6导联ST段压低1倍及以上时间（分）比较（χ±s）
组别         V4导联          V5导联            V6导联
安慰剂     5.636±2.104     4.727±1.875     4.303±1.828
A药       7.286±1.637＊     6.762±1.411     6.435±1.441＊＊
B药       5.903±1.640△     4.935±1.982△△   4.688±2.250△△
C药       5.857±2.289△     5.414±2.147△    5.258±2.250△
注：与安慰剂比较＊P＜0.05， ＊＊P＜0.01; 与A药比较△P＜0.05， △△P＜0.01
表2结果表明，服用A种药物患者心电图ST段压低1倍及以上时间较长。
⒋不良反应
服药期间发生的不良反应见于头痛、头晕、恶心、呕吐和心悸等，A组出现9例（21.95%），B组出现27例(65.85%)，C组出现22例(53.66%)，组间比较X2=16.9002 P＜0.01，6例因药物不良反应中止治疗患者分别为服用A药1例，B药3例，C药2例，已计入不良反应统计。

选择运动心电图的ST段降低来评价单硝酸异山梨酯疗效的原因是什么？本试验中结果如何？
（四）讨论
有研究表明，在冠心病患者中，约5%患者心电图正常，当患者有明显的胸痛，而心电图报告正常时，应注意排除患者主述的其它病因。尽管导致心电图ST段改变原因较多，但心肌缺血性改变是重要的，心血管病高危险人群特征为静息时发生心绞痛和心电图ST段下移。心电图ST-T异常患者生存期、心脑血管事件发生时间明显短于无ST-T异常患者。
运动心电图对评价心绞痛药物疗效的主要手段，对诊断不典型症状患者很有帮助，特别是同时存在心脏病理性改变，如左心室肥厚或陈旧性心梗等，在左胸V4、V5和V6导联，出现ST段水平型或下斜型压低＞1mm(0.1mV)，高度提示冠心病存在。因此，本研究重点评价左胸V4、V5和V6导联。
ST/HRmax是以心率来矫正ST段下降的程度，它以ST段下降的最大幅度除以当时的最大心率表示，其目的是提高诊断心肌缺血的准确率，由于心肌耗氧量与心率之间存在良好的相关性，所以，运动中的ST段降低可真实反应心肌缺血状态。
本试验研究结果表明，患者在口服三种5-单硝酸异山梨酯缓释制剂后，运动平板试验过程中ST段压低的程度异乐定较小，引发的心肌缺血比值（ST/HRMAX值），异乐定迟于其他两种5-单硝酸异山梨酯缓释制剂药物。异乐定对患者发生ST段压低1倍及以上所需运动时间长于其它两种药物，达到统计学显著意义；另外，与对照组比较，异乐定对心肌缺血改善十分明显；与B种药物和C种药物比较，异乐定对心肌缺血改善也十分明显，这些改变均达到统计学显著意义，这可能与该制剂含有快速释放30%的5-单硝酸异山梨酯有关，结果说明异乐定在口服后能较快地产生抗心肌缺血作用，此结果与文献报道的其药代动力学药曲线呈双峰状态是相吻合的，即受试者在口服异乐定15分钟后5-单硝酸异山梨酯在体内确实已达到了有效浓度。
本试验表明，异乐定胶囊用药期间患者发生心绞痛例数较少，原因可能与该制剂起效迅速，有效血药浓度稳定，生物利用度高等特点有关。尽管心肌缺血受很多因素影响，但由于本次试验是随机交叉的自身对照试验，因此，本试验结果能基本反应三种5-单硝酸异山梨酯缓释制剂疗效。
三、试验2：不同单硝酸酯异山梨酯缓释剂治疗冠心病的成本－效果分析
（一）对象和方法
病例选择、入选标准和排除标准：同试验1。
研究方法
试验设计： 采用随机开放、三因素交叉、自身对照方法，通过统一的心电运动负荷试验标准， 评价评价不同单硝酸异山梨酯缓释制剂对冠心病患者心肌缺血的保护作用及其成本－效果。
中止运动指征及运动方案制定：同试验1。
（二）研究药物及给药方法
研究药物:三种单硝酸异山梨酯缓释制剂，同试验1。
给药方法: 临床观察期间患者明天早晨服药，第1周服用安慰剂，第2、3、4周依次服用规定药物A、B、C，在每周的最后一天上午到医院复诊，在医院服用该周最后一次药物后15分钟进行平板运动试验。根据药物的用量和t1/2，每2个药物间设1天洗脱期，以避免药物间作用的相互干扰。总疗程为4周。
治疗有效的患者不能完全胜任正常工作，需要加服以下药物：能气朗（100mg×30， 10mg/次，3次/天，41.2元/盒）、潘南金（50片/盒，预防1片/次，3次/天；治疗2～4片/次，3次次/天，23.2元/盒）、倍他乐克（50mg×20， 12.5～100mg/次，2次/天，13.7元/盒）、巴米尔（100mg×20， 1～2片/次，3次/天，6.6元/盒）等。治疗无效的患者不能胜任正常工作，需要加服以下药物：速效救心丸（100粒/瓶， 3～9粒/次，3次/天，19.8元/盒）、复方丹参滴丸（150粒/盒， 10粒/次，3次/天，23.7元/盒）、异舒吉（10mg×20， 5～20mg/次，2～3次/天，19.2元/盒）、耐绞宁（0.6mg×25，含服，41.2元/盒），或更换其他冠心病治疗药物，如新亚丹消（20mg×14， 20mg/次，2次/天，21.9元/盒）、万爽力（20mg×30， 20mg/次，2～3次/天，61.7元/盒）等，或应用异舒吉气雾剂（125元/支）等。
疗效评价：分为显著、显效、有效和无效，见表3。
表3 三种单硝酸异山梨酯缓释制剂疗效评价
疗效
标准
显著
治疗后心绞痛减少80%，或ST段恢复80%以上，或平板运动试验检测发生ST段压低或抬高的时间延长80%以上时，或运动试验时间延长80%以上
显效
治疗后心绞痛减少50%～80%，或ST段恢复50%～80%，或平板运动试验检测发生ST段压低或抬高的时间延长50%～80%，或运动试验时间延长50%～80%
有效
治疗后心绞痛减少20%～49%，或ST段恢复20%～49%，或平板运动试验检测发生ST段压低或抬高的时间延长20%～49%，或运动试验时间延长20%～49%
无效
治疗后心绞痛减少20%以下，或ST段恢复20%以下，或平板运动试验检测发生ST段压低或抬高的时间延长20%以下，或运动试验时间延长20%以下
成本－效果分析
效果：按上述疗效评价标准计算总有效率。
成本：由于直接非医疗成本和间接成本在本研究中较难测算，且冠心病治疗多采用门诊用药，故本研究假定患者在使用不同单硝酸异山梨酯缓释剂时接受的门诊服务（除用药外，包括检查、化验）相同，以每日平均药费作为成本－效果分析的主要指标。
统计学处理：同试验1。
（三）结果
⒈疗效比较：
三种单硝酸异山梨酯缓释剂的总有效率见表4。
表4 研究对象服用不同药物的疗效比较（n）
药物
显著
显效
有效
无效
总有效率（%）
A药
8
11
10
4
87.9
B药
1
4
18
10
69.7
C药
2
4
13
14
57.6
X2＝7.5694，P<0.05
⒉成本比较：
研究对象服用A药的每日费用为5.5元。服用B药和C药的费用分别为5.0元和2.88元。治疗有效的病例由于加用其他药物，每日需额外增加8.2元药费（包括能气朗每日费用4.12元，潘南金每日费用2.78元，倍他乐克每日费用0.34元，巴米尔每日费用0.99元），治疗无效的病例如加用其他药物，每日需额外增加18.7元药费（速效救心丸每日费用5.35元，异舒吉每日费用2.88元或耐绞宁每日费用4.94元，新亚丹消每日费用3.13元，万爽力每日费用6.17元，合计为17.53元～18.98元，如不用速效救心丸或复方丹参滴丸，而用异舒吉气雾剂，则每日费用12.5元）。因此，研究对象服用A、B、C药平均（期望）每日药费分别为10.25、15.14、14.04，以A药最低，见表5。
表5 研究对象服用不同药物的每日药费和成本－效果分析结果
药物
显著或显效病例
有效病例
无效病例
平均每日药费
C/E
A药
5.5
13.7
24.2
10.25
69.97
B药
5.0
13.2
23.7
15.14
130.33
C药
2.88
11.1
21.3
14.04
146.25

患者在选择治疗药物时，不仅要看其销售价格，更重要的是看其疗效，药物疗效较高，可能会导致总体治疗费用降低
⒊成本效果分析：
由于3种药物的疗效差异，导致患者实际支付费用出现明显差异。也就是说，药物疗效较低会导致患者实际支出费用增加。因此，患者在选择治疗药物时，不仅要看其销售价格，更重要的是看其疗效，药物疗效较高，可能会导致总体治疗费用降低。3种药物销售价格的变化，只会导致每日药费变化，同时，治疗药物在药物疗效剂量范围内减少，会明显导致药物疗效降低，如果治疗药物在药物疗效剂量范围内增加，则会导致药品不良反应发生率增加。
成本－效果分析结果显示，应用异乐定缓释胶囊（A药）每获得1例有效病例的成本最低，为69.97元，见表5。
⒋敏感度分析：
假设3种药物销售价格都上涨10%，则每日药费分别是10.8、15.64、14.22元；假设3种药物销售价格都下降10%，则每日药费分别是9.7、14.64、13.74元。由此进行敏感度分析，平均成本－效果比值未见明显变化，A药仍然低于B药和C药。
（四）讨论
本研究发现，患者在口服异乐定缓释胶囊（A药）后，明显地提高了心肌细胞对心肌缺血地耐受性，并且ST段压低的程度减轻，与其他单硝酸异山梨酯缓释剂（B药、C药）相比，其改善心肌缺血效果十分明显，且其平均每日药费也显著为低，因此具有更优的成本－效果。
药理学研究表明，5－单硝酸异山梨酯不仅可以降低心脏后负荷，而且可降低心脏前负荷，对于缓解冠状动脉供血不足所致缺血有显著改善作用。异乐定缓释胶囊特点为每粒胶囊内含有100个分程释放的5－单硝酸异山梨酯小丸，小丸外层为30%的即时释放剂量，内层为70%的持续缓慢释放剂量。而本研究中另2个对照制剂均为普通缓释制剂。其差别在于，前者能在服药后一定量地快速释放和吸收，并尽快达到有效治疗浓度，从而达到预防心肌缺血和保护心脏的目的。有研究表明，心脏事件的发生存在着昼夜节律，即晨起时发生率最高，随后至晚上将至最低。异乐定缓释胶囊的释放模型正好与心脏事件的发生节律相吻合，从而最大限度地对心脏起到保护作用。本研究结果证实，异乐定缓释胶囊确实能快速起效达到保护心脏的目的，并优于对照制剂。
综上所述，异乐定缓释胶囊对冠心病疗效明显、可靠，从患者健康长远角度考虑，是一种经济、合理的药物，可以明显提高患者的治疗价值，应该是目前国内外治疗冠心病的首选药物之一。
课后小结：
·运动中的ST段降低可真实反应心肌缺血状态；
·与其他药物相比，口服异乐定缓释胶囊后，运动平板试验过程中ST段压低的程度较小，引发的心肌缺血比值（ST/HRMAX值）较迟，对心肌缺血改善十分明显；
·应用异乐定缓释胶囊每获得1例有效病例的成本最低。