铃村爱里经典:停药不复发——慢性乙肝治疗新思路

本报记者 郑 丹 《 生命时报 》（ 2011年07月15日   第 11 版）

庄辉 中国工程院院士，北京大学医学部基础医学院病原生物学系教授，世界卫生组织西太区控制乙型肝炎专家委员会委员，中华预防医学会副会长

陈力元 香港中文大学威尔斯亲王医院内科及药物治疗学系教授，郑孙文淑肝炎研究中心主任、肝脏护理中心主任，亚洲肝炎会香港分会委员

王贵强 北京大学第一医院感染病科主任、兼任肝病中心主任，中华医学会感染病学分会副主任委员，中国医师协会感染病医师分会副会长

陈小苹 广东省人民医院医院感染控制中心副主任、教授，广东省人民医院感染科主任，广东省医学会感染性疾病委员会副主任委员

6月18日，首届亚太前沿肝病论坛现场座无虚席。
刘立华 摄
专家小传（见图）
 
6月18日—19日，第一届亚太前沿肝病论坛在越南胡志明市隆重召开。众多亚太及国际著名的肝病学专家和学者云集一堂，共享最新肝病治疗信息，并交流研究成果。记者从本次大会上获悉，在慢性乙型肝炎抗病毒治疗方面，诸多国际和国内肝病专家将目光放在了有关“持久免疫控制的长期益处，追求治愈更多乙肝患者”等研究热点上。
持久免疫控制：解决慢性乙肝的金钥匙
“慢性乙肝是全球关注的公众卫生问题，在亚太地区尤其突出。”中华医学会肝病学分会名誉主任委员、中国工程院院士庄辉教授向《生命时报》记者介绍，全世界乙肝病毒（HBV）携带者超过3.5亿，亚太地区占2/3。而在中国，2006年乙肝血清流行病学数据表明，一般人群乙肝病毒表面抗原携带率虽然已由1992年的9.75%降至2006年的7.18%，但乙肝病毒表面抗原携带者仍达到9300万，其中慢性乙肝患者约为2000万—3000万人。
慢性乙肝是全世界第七位的致死原因。在我国，它也是引发肝硬化和原发性肝癌最主要的原因。每年大约100万患者死于乙肝相关疾病，其中肝硬化和肝癌占据了最大的部分。因此，如果说慢性乙肝是致人死命的毒蛇，肝硬化和肝癌就是毒蛇上最锋利的牙齿。降低这两种疾病的发生率，就是慢性乙肝治疗的首要目标。那么，为什么慢性肝炎会导致肝硬化、肝癌？香港中文大学肝脏护理中心主任陈力元教授指出，这要从慢性乙肝的本质上谈起。
慢性乙肝是一种免疫介导的疾病，通俗的讲，就是一场免疫系统与乙肝病毒的战争，双方惨烈厮杀后，大批肝细胞受损、死亡，代之以纤维组织，这就好比原来的深宅大院，只留下断壁残垣。如果战事旷日持久，随着纤维组织的比例越来越高，肝脏“硬化”，甚至会长出肝癌。反之，如果免疫系统形成对乙肝病毒的优势，虽然不能把病毒清除干净，却可以把它们控制起来，肝脏的炎症也可以消退，免疫学家把这种状态称为“免疫控制”。
庄辉院士介绍说：“我国大多数乙肝患者e抗原为阳性，这部分患者治疗后如果出现e抗原转换，即e抗原消失，e抗体出现，说明朝着持久免疫控制的方向迈出了关键的一步。而患者此后坚持治疗，就有希望实现持久免疫控制。到那时，即使停药，免疫系统仍然能够抑制HBV复制，原本e抗原阳性患者仍然能够维持e抗原转换的状态，此后肝脏的炎症不会复发，同时有望实现HBV表面抗原的转换。持久免疫控制是慢性乙肝的临床治疗目标，具有重要的临床意义。”
需要注意的是，近年来随着抗病毒治疗的深入，患者除了预防肝硬化、肝癌之外，对治疗也有了更高的要求，很重要的一个要求就是停药。而实现持久免疫控制，正可以帮助患者圆这个梦。
六成优势患者实现免疫控制
在慢性乙肝这场免疫战争中，临床上抗病毒“武器”主要有两大类：一类是核苷（酸）类似物，它们的作战方针是“进攻是最好的防守”，它们的作用以抗病毒为主，主要抑制病毒DNA的复制。另一类是干扰素，它们的方针则是攻守兼备，在抗病毒的同时，通过免疫调节改善免疫能力。
在历史上，干扰素出现得较早，但普通干扰素一个“天生”的缺点却限制了它的应用。它的半衰期较短，只有4个小时，治疗时需隔天注射一次。这不但给患者带来不便，而且容易造成血药浓度波动，给病毒留下“喘息”的机会。近年来，随着长效干扰素，如聚乙二醇干扰素的问世，这一局面大为改观。半衰期延长至50个小时，每周打一针就能保持稳定的血药浓度。陈力元教授介绍，长效干扰素治疗能够在有限的疗程内，抑制乙肝病毒的同时，调节慢性乙肝患者自身的免疫，带来长期的益处。
口服的核苷（酸）类似物，如拉米夫定、阿德福韦酯等，服用这类药物2—5年后的治疗中的e抗原血清转换比例不超过30%。并且停药后易复发，而其他没有获得e抗原转换的患者是绝对不能停药的。此后，除了经济和长期用药对患者生活的影响外，药物本身的耐药问题也会越来越多地表现出来。
而聚乙二醇干扰素，因为它的双重作用机制，能在抑制病毒的同时也提高患者本身的免疫力，实现e抗原转换的机会比较高。陈力元教授介绍，有研究表明，130名患者经过48周每周180微克的派罗欣（聚乙二醇干扰素α2a）治疗后，可以达到e抗原转化的比例为36%。
“如果我们选择一些聚乙二醇干扰素治疗的优势患者，比如用药前转氨酶指标是正常值5—10倍的人。转氨酶比较高反映炎症很严重，同时也说明他们的免疫清除能力比较好。如果给这些人使用干扰素治疗，停药后半年实现e抗原血清学转化的能够达到61%。”陈力元教授补充道。“这个结果是蛮不错的。”由于聚乙二醇干扰素在免疫控制上更具优势，加之疗程固定，通常治疗1—1.5年即可停药，也不存在病毒耐药问题，不用长期服药。
此外，年轻、初治、病毒载量低、肝脏处于免疫清除期，且有生育需求的慢性乙肝患者，无论e抗原阳性还是e抗原阴性，都是干扰素治疗的优势患者，也应该首选长效干扰素进行治疗。
预测疗效的风向标：e抗原（HBeAg）和表面抗原(HBsAg)的定量监测
很多患者在慢性乙肝治疗过程中都希望能够定期观察疗效，在使用长效干扰素时如何能够评价甚至预测免疫控制的情况呢？
北京大学第一医院感染疾病科暨肝病中心主任王贵强教授介绍道，在慢性乙肝治疗过程中有很多指标需要检测，如HBV-DNA，转氨酶（ALT），e抗原（HBeAg）以及表面抗原(HBsAg)等，其中表面抗原定量检测是一个新的发展方向，可以很好地作为临床治疗的一个指标来评价通过干扰素治疗的患者治疗应答情况，同时指导医生治疗方案的调整。如果干扰素治疗24周后表面抗原水平下降明显，那么一年的标准疗程结束后治疗应答就比较好，停药以后持久应答也比较好。相反,如果下降水平不明显的话，总体治疗应答相对就比较差，需要进行治疗方案的调整。所以，表面抗原的定量检测给患者信心，也给医生信心，可以更好地优化临床治疗方案，使患者受益。
王贵强教授指出，对HBeAg阳性的慢性乙肝而言，出现HBeAg血清转换标志着疾病进入免疫控制期，处在免疫控制期的患者HBsAg水平相对较低，患者长期处于免疫控制期，可以降低肝硬化和肝癌的发生比例，提高长期生存率，同时也有利于实现S抗原的清除，增加慢性乙肝真正的临床治愈的机会。
因此，在实现免疫控制的过程中，定期检测e/S抗原可以帮助医生和患者早期预测疗效。
广东省人民医院感染科主任陈小苹教授也分享了她的临床研究经验。研究证实，治疗24周后患者的HBsAg水平可以指导利用派罗欣治疗实现持久免疫控制。如果S抗原水平明显下降，提示继续治疗疗效较好，预后良好，这一方面可以鼓励患者坚持全程治疗，另一方面也可以通过确定早期应答或延迟应答的患者，为下一步的个体化治疗提供依据。
而对于应答不佳或效果不好的患者，还可以采用派罗欣延长治疗，或者长效干扰素和核苷（酸）类似物联合治疗。仍可以帮助更多的患者实现持久的免疫控制，达到停药后不复发和表面抗原清除的临床治愈结果。▲