邪恶动态图出处第六期:《 湘南学院附属医院 》抗生素使用

一、分类与联合用药
  （一）目的：提高抗菌疗效，延缓耐药，降低毒性。
  （二）分类
      1、繁殖期杀菌药
      （1）β-内酰胺类
      ①青霉素类
          a、青霉素G：（对B内酰胺酶不稳定，但对溶血链球菌所至呼吸道炎、猩红热、丹毒、峰窝织炎、盆腔炎、心内膜炎，对肺炎双球菌所致肺炎、鼻炎、中耳炎、对G+产气荚膜杆菌、破伤风、乳酸杆菌、百日咳、流感杆菌、钩体病、梅毒均有良好疗效，杀菌力强，毒性低。
          b、耐酶青霉素：甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林、双氯西林。
          c、广谱青霉素：氨苄西林、羟苄西林、替卡西林、磺苄西林、呋苄西林、阿洛西林、美洛西林、哌拉西林。
         d、复方青青霉素制剂：氨氯青霉素：氨苄西林与氯唑西林复合制剂，具两者优点。
              舒氨西林（氨苄西林+舒巴坦）； 特治新（氨苄+克拉维酸）
              奥格门汀（阿莫西林+克拉维酸）
              力百汀（阿莫西林+克拉维酸）
     复方制剂加入了B内酰胺酶抑制剂，舒巴坦和克拉维酸无是不可逆的B内酰胺酶抑制剂，对B内酰胺酶有强大抑制作用，联合使用后能获得良好的协同作用，也扩大了抗菌谱。
不良反应：赫氏反应（小剂量开始），内毒素释放，青酶素脑病
     ②头孢菌素类
第一代 特点：耐青霉素酶，对G+相当有效（包括耐酶金葡菌），比2、3代强；对B内酰胺酶稳定性远较2、3代差；有肾毒性，与氨基甙或台利尿剂合用增加肾毒性；不易透过血脑屏障，不用于CNS感染；与氨基甙合用疗效差，不用于淋病、梅毒的治疗。
        注射  头孢噻吩  头孢噻啶  头孢唑林  头孢拉定  头孢硫咪 
                口服  头孢氨苄  头孢拉定 头孢羟氨苄
第二代  注射  头孢孟多  头孢呋辛  头孢美唑、头孢西丁、头孢替安、头孢替坦   （前二者能透过血脑屏障，可用于化脑）
                  口服  头孢克洛  头孢呋辛酯  头孢替安酯
第三代 特点：抗菌活性强、广，对酶稳定；对绿有效，对G+不如第一代；有一定量渗入脑组织；对肾基本无毒性；作用时间长，毒性低。
        三兄弟：他啶、哌酮（舒普深，加酶抑制剂，效果更好，胆汁浓度高）、曲松，对绿作用超过泰能，（特别是前二者）
注射  头孢噻肟  头孢哌酮  头孢曲松  头孢唑肟  头孢甲肟
                       头孢他啶  头孢唑南  头孢米诺  头孢咪唑  头孢匹胺
                       头孢磺啶  头孢地嗪       
      口服  头孢克肟  头孢布烯  头孢地尼  头孢他美酯   头孢特仑酯  头孢泊肟酯  头孢妥仑酯
第四代  注射：头孢匹罗（马斯平）、头孢吡肟、头孢克定。特点：80年代中期后开发，对酶高度稳定，对G+强，对G-不会强过第三代。
③碳青霉烯类：
 亚胺培南特点：对难治性感染、混合感染效果好；对G+、G-、厌强，超过以往所有抗生素；对耐酶金葡菌不佳；对绿脓不如环丙、舒普深；对麦牙假单胞
菌效果差；与其他抗生素无交叉耐药；肠杆菌用泰能最保险；有抗生素后效应；神经科不喜用，因有癫痫样抽搐产生。
      美罗培南特点：对G-比泰能更好，对G+不如泰能，神经科可用，对CNS付作用少。
④单环类：氨曲南，对G-效果好
⑤氧头孢烯类：拉氧头孢、氟氧头孢。相当于第三代头孢。
       头霉素类：头孢西丁，头孢美唑，头孢替坦
（2）糖肽类
① 万古霉素，特点：对MRSA（耐甲氧西林金葡菌）有特效，为G+球菌的王牌药，发现耐药不能随便报，要报到WHO实验室去确认；对G-无效；作用
点为肽聚糖；肾毒性大、听力、耳鸣则停药，听力损害不可逆。  
② ****拉宁：比万古作用更强，付作用少，半衰期长，一日一次给药；分子量大，血透不能通过，血透病人用最好；对耐万古的肠球菌（四型）均有
效（万古只对A型有效）；三尖办赘生物：万古与****交替用。
（3）氟喹诺酮类
        第一代  萘啶酸
        第二代  吡哌酸
        第三代  诺氟沙星 培氟沙星 依诺沙星 氧氟沙星 环丙沙星 氟罗沙星  洛美沙星。（只保留环丙，对G-不亚于泰能）
        第四代   妥舒沙星  司帕沙星  左氧氟沙星    曲伐沙星  格帕沙星 加替沙星
特点：抗菌谱广，对需氧菌均可；抗菌作用强，为杀菌剂；组织内浓度高，进入细胞内；有抗生素后效应（PAE）；对衣原体、支原体、军团菌有效；耐量率高，达60%以上，如加替沙星国内还没有就发现已经耐药。
付作用：胃肠道反应，失眠，CNS，关节、软骨发育不良，跟腱炎，过敏反应，Q-T延长（还有大环内酯）、肾、肝损，使茶感浓度高。
      氟喹诺酮，呼吸科喹诺酮（第三代、第四代），不但对G-杆菌效果好，对G+球菌效果亦佳（与第三代头孢相反）。
2. 静止期杀菌药
（1） 氨基苷类，特点：广谱，对G-杆菌好，在碱性环境中作用增强，对链球菌作用差；理论与实践相分离，药敏是最好的抗生素，但临床应用效果有限；体
内、体外不一致；单用作用不佳，要与他药合用；浓度依赖性，理论上应静推，但目前仍为慢滴；有抗生素后效应，一天用一次就够；
妥布对绿脓较强，肾毒必性较庆大稍低，阿米卡星对酶稳定，故在庆大、妥布耐药时应选阿米卡星，特别适用于耐青霉素的淋球菌感染。
①链霉素  新霉素  卡那霉素  妥布霉素  核糖霉素
②庆大霉素  西索米星
③阿米卡星  奈替米星
④阿贝卡星  异帕米星
   （2）盐肽类    多粘菌素B（肾毒性大，只有美国有）
3、快速抑菌药
（1） 大环内酯类，特点：易产生耐药性；不耐酸，口服差，红霉素半小时前需服2片胃舒平；半衰期短；胃肠反应大；静脉炎，1mg/ml，0.25加入250mlNS中。
16环差；克拉比阿奇来得快，大药厂生产的更好；理论与实践相反，药敏耐药高而临床应用效果好，故临床应用不能看药敏试验，疑为
C内产生作用，而不在体液中；克拉口服吸收地，半衰期长，消化道效果好，胃肠动力作用。
①14元环：红霉素、克拉霉素、罗红霉素、地红霉素、氟红霉素
②15元环：阿奇霉素
③16元环：麦迪霉素  晶柱白霉素  交沙霉素  螺旋霉素  乙酰螺旋霉素
（2）四环素类，主要用于羌虫病（立克次体），有时找不到焦痂。
①链霉菌发酵：四环素  金霉素  土霉素  去甲金霉素
②半含成：   多西环素（强力霉素）  甲烯土霉素    米诺环素（二甲胺四环素）
（2） 氯霉素类，作用于核糖体，抑制蛋白质合成，重大付作用：再障，灰婴综合征。特点：进入房水、晶状体渗透性高，其他抗生素无法比；60%进入颅脑，
N科多用，脑膜炎；对伤寒、沙门氏菌有特效；厌氧菌有效。
       ①氯霉素  ②甲砜霉素
（4）林可霉素类机理与红相同，影响蛋白质合成。
① 林可霉素特点：抗菌谱比红窄；用于厌氧菌和G+菌；骨浓度高，用于骨髓炎； 
② 克林霉素（氯林可霉素）：抗菌谱与林可相同，但作用强4倍；骨、胆汁浓度高，对厌氧、金葡、肺炎球菌有高效；对青、林可、四、红耐药菌有效；肝功能不全减量，严重肾功能不全减量；与庆大联用增强抗链球菌作用，不与红霉素联用（拮抗）。
（5）利福霉素类，抗结核、麻风；也可用于MRSA（一般不用，很易耐药），也可用于军团菌。
       ①利福霉素  ②利福平     ③利福喷丁       ④利福布丁
（6）磷霉素类　
        磷霉素：效果不好，用量大，少用。
4、慢效抑菌药
（1）磺胺甲噁唑（SMZ）  磺胺嘧啶（SD）
（2）复方制剂  复方磺胺甲噁唑（SMZ+TMP、复方新诺明）
               复方磺胺嘧啶（SD+TMP）。
   特点：依从性好，已用70年，还在用，呼吸道、消化道、泌尿道感染；预防治疗流脑；卡氏肺孢子虫病（AIDS），弓形虫（乙胺嘧啶+磺胺嘧啶，反应大，
头昏，降WBC，一个月后常换成阿奇霉素）；沙眼、肺炎衣原体有效。
联合用药
（1）协同作用：1+1、1+2。
（2）累加作用 2+3、3+4。2+4
（3）无关作用。1+4
（4）拮抗作用。1+3 (1大量先用3小量后用可无拮抗作用)
（1．繁殖期杀菌剂：青、头孢；2、静止期杀菌剂：氨基甙、多粘菌素类；3、快效抑菌剂：四环素族，氯、大环内；4、慢性抑菌剂：磺胺。）
二、经验性治疗与针对性治疗
（一）经验性治疗
       痰涂片、革兰氏染色，确定G+、G－哪种是优势菌。
1、G+球菌感染：
     青少年、院外感染、无慢性基础疾病和反复住院史，未曾应用大量多种抗生素，原发性肺炎、咽炎、喉炎、上呼吸道感染、白细胞总数和分类明显升高者，G+球菌感染可能性大。
2、G-杆菌感染：
     老年人院内感染，一般情况差，有慢性基础疾病和反复住院治疗史，或曾反复使用多种抗生素、胃肠道感染、胆道感染、尿路感染、继发性肺炎、白细胞总数轻度增高或正常者。G-杆菌感染的可能性大。
G+球菌感染：
    青霉素类、大环内酯类、I、II代头孢、克林霉素、林可霉素、万古霉素、****拉宁
G-杆菌感染：
    广谱青霉素、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ代头孢、喹诺酮类、氨基苷类、碳青酶烯类
3、扩大抗菌谱
（1）典型的1+2。（2）1+1，（3）1+3
4、威胁生命的严重感染
选用抗生素必须包括耐药金葡（MRSA）、产ESBL、Ampc的大肠杆菌属、绿脓杆菌、不动杆菌。
5、一般经验性治疗

轻中度感染：
    Ⅱ、Ⅲ代头孢+氨基苷类，或单用β-内酰胺类+酶抑制剂
    如疑厌氧菌，+克林霉素或甲硝唑、替硝唑
    如疑金葡（MSSA）+新青II、利福平。
严重感染：
    G-杆菌：①抗假单胞菌青霉素或β内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂，单用或+氨基苷类或氟喹诺酮。②单用亚胺培南，
    G+球菌、MRSA：万古霉素、****拉宁
    念珠菌：酮康唑、氟康唑。
    曲霉菌：二性霉素B，
    疑HIV感染：复方新诺明、
    疑巨细胞病毒、更昔洛韦+静脉用免疫球蛋白、
    疑肺脓肿：加克林霉素、甲硝唑、替硝唑。
免疫功能低下者的感染：主要针对肠道G-杆菌和铜绿单胞菌选药：
主张：用氨基苷类加上一种广谱青(哌拉西林、替卡西林、美洛西林)；或氨基苷类加广谱B-内酰胺药(亚胺培南、头孢他啶)；
      哌拉西林/他唑巴坦提倡在非白细胞下降病人中用。不主张随意用万古。在白细胞严重减少(<500个)病人，抗菌药物应持续用至白细胞上升，因此时即使培养阴性，感染仍可复发。若经验性治疗无效，2-3日重新评价，当调整3-7天仍无反应，必须考虑真菌感染，可经验性用两性霉素B或新的咪唑类。
（二）针对性治疗
1、各菌感染
G+球菌
（1）金黄色葡萄球菌
       不产酶株：首选青霉素G
       MSSA：首选苯唑西林或氯唑西林.(对耐酶青霉素敏感者则用耐酶青霉素治疗)
       MRSA：首选万古霉素、****拉宁。耐甲氧西林，注意：不宜滥用亚胺培南！其他：利福平、利奈唑胺（人工合成）亦可应用。
 （2）耐青霉素肺炎链球菌（PRSP）：大剂量青霉素、阿莫西林、氯霉素，重度或脑膜感染用第三代头孢，必要时用万古。
 （3）肠球菌：常用青、氨苄、庆大；
产酶：氨苄西林+舒巴坦、阿莫西林+克拉维酸联用庆大。
对庆大高耐药株（HLAR）：不宜用头孢和氨基苷，可用万古。

G-菌
（1）肠杆菌科
      首选：β内酰胺类+氨基糖苷类。
      替代：氟喹诺酮类、氨曲南、β-内酰胺类/β内酰胺酶抑制药。
　　  耐氨基糖苷类菌株  ，可选用 ：  
        环丙沙星+氨苄西林
        万古霉素+利福平
        亚胺培南+青霉素（延长PAE，抗生素后效应）
 亦可依药敏结果选用大环内酯类             
耐万古霉素株（由多种基因决定）
   　　　****拉宁1（单用）或与亚胺培南联用
         链阳霉素（streptogramin）（单用）2
   　　  注：1主用于含VanC的肠球菌
             2用于含VanA、VanB的肠球菌
（2）ESBL（产超广谱β-内酰胺酶菌株）：碳青霉烯类最有效；氧头孢烯类、头霉素第二；β-内酰胺酶抑制剂及喹诺酮亦可用，氨基苷类仍有一定疗效。不能使用第三代头孢，不推荐用第四代头孢。
（3）AmpC（产头孢菌素酶菌株、危害更大）：四代头孢（头孢匹罗、头孢吡肟）碳青霉烯类、敏感的氨基苷或喹诺酮变可用。青、三代头孢、酶抑制剂无效。
（
（4）流感嗜血杆菌
    首选：2、3代头孢菌素、新大环内酯类  复方新诺明、氟喹诺酮类。
    替代：四环素、β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂。
（5）醋酸钙不动杆菌
首选：头孢哌酮/舒巴坦
其次：依米配能、复方新诺明、四环素。
（6）嗜麦芽窄食单胞菌：复方新诺明首选，替卡西林+克拉维酸，头孢哌酮+舒巴坦，氨曲南，环丙可用。
（7）铜绿假单胞菌
       首选：抗假单胞β-内酰胺类（哌拉、呋苄、美洛、磺苄、羧苄西林，头孢他定、头孢哌酮）+氨基苷类 或喹诺酮
       耐药铜绿假单胞菌：舒普深、环丙沙星、美罗培南比泰能更佳、头孢他啶。
（8）不动杆菌：亚胺培南比美罗培南更佳首选；头孢哌酮+舒巴坦第二；羧苄西林，氨基苷（联用），喹诺酮，多粘菌素B，氨苄西林+舒巴坦可用。
其他：
（1）军团菌：
  首选：红霉素+利福平或环丙沙星或左氧氟沙星。
  替代：新大环内酯类（或新氟喹诺酮类）+利福平
（2）厌氧菌
   首选：克林霉素、青霉素+甲硝唑、青霉素+替硝唑
   替代：氯霉素、氯林可霉素、头孢西丁、拉氧头孢
             亚胺培南、大环内酯类（厌氧球菌）
             四环素（放线菌） 万古霉素（难辨梭状杆菌）。

（3）嗜麦芽假单胞菌
              复方新诺明，多西环素，新一代氟喹诺酮
（4）支原体：
             大环内酯类，氟喹诺酮，四环素类
（5）衣原体
             大环内酯类、四环素类 、利福平
2、专科感染

（1）幽门螺杆菌：
（2）胆道感染：
浓度高者有(达数培以上)：红霉素、林可、哌拉西林、美洛西林、头孢哌酮、头孢曲松、多西环素、四环素、克林、头孢孟多。
较高者有(与血浆相当)：氨基糖苷类、氨苄西林、甲硝唑，利福平、TMP
浓度较低者有：氯霉素、多粘菌素，万古及主要经肾排泄的头孢他啶、头孢唑啉等，一般不选用。
药选：I代头孢+甲替硝唑、喹诺酮+甲替硝唑
替补：III代头孢+甲替硝唑
（3）恙虫病
首选：多西环素（强力霉素）
次选：四环素   米诺环素（二甲胺四环素，美满霉素）
（4）伤寒
首选：喹诺酮类
次选：氨苄西林/舒巴坦、氯霉素、复方新诺明
      阿米卡星、三代头孢、亚胺培南。
（5）痢疾
         首选：氟哌酸0.3，3/日，黄连素0.3，3/日。
         替补: 氯霉素、广谱青霉素、II、III代头孢。
（6）流脑（脑膜炎双球菌）
       首选：青霉素800~1200万u/d、严重的2000万u/d
       如青霉素过敏 ,次选：氯霉素，头孢曲松，头孢噻肟。
（7）钧端螺旋体
                    青霉素
（8）孕妇
             首选：青霉素类
             次选：头孢类
（9）巨细胞病毒   
             首选：更昔洛韦+静脉免疫球蛋白（IVIG）
                          或巨细胞病毒高免疫球蛋白。
             替代：磷甲酸钠可代替更昔洛韦。
（10）卡氏孢子虫
             首选：复方新诺明
             替代：喷他眯、氨苯砜
 (11)骨组织：克林、林可、磷霉素、氟喹诺酮等在骨中浓度高。
 (12)前列腺：氟喹诺酮、红霉素、磺胺、甲氧苄啶、四环素等浓度较高，大多达有效浓度，其余大多浓度低。根除前列腺微生物必须长疗程，可用SMZ-TMP6-12周可成功，或环丙和氧氟沙星可治愈70-80%病人，前者0.5、BID，后者0.4BID，疗程4-6周。治疗异常困难者可手术切除。少数持续感染可长期低剂量抑菌治疗，预防发生症状和尿道感染。
 (13)脑脊液：大多数浓度低，但在脑膜炎时可达血浆的50-100%，如：氯、磺胺、异烟肼、氟胞嘧啶、甲硝唑、氟康唑，青、头孢。
达不到有效浓度的是：苯唑西林、红、林可、庆大、妥布、酮康唑、两性霉素B等。
 (14)泌尿系：单纯尿感：3日疗程；复发尿感7日疗程；肾盂肾炎14日疗程，常有菌血症，故前面应静脉用药控制症状后改口服。

三、细菌耐药与对策

（一）G+：第3代头孢的过度使用，使G+个
   （1）MRSA：（甲氧西林耐药葡萄球菌）
              首选：万古毒素，****拉宁
                    可加利福平，磷霉素或氨基糖苷类
   （2）VRE（万古霉素耐药肠球菌）
                  首选****拉宁
   （3）PRSP（青霉素耐药肺炎链球菌）
             PISP（青霉素中介、中敏），青霉素仍可首选，加大剂量或选3代头孢。
             PRSP（青霉素耐药）、3代头孢、万古霉素
（二）G-：
1、ESBL（产超广谱β-内酰胺酶菌株）：多见于G-杆菌的肠杆菌科，肺炎克雷伯菌最常见。可造成医院感染暴发流行或治疗失败。碳青霉烯类最有效；氧头孢烯类、头霉素第二；β-内酰胺酶抑制剂及喹诺酮亦可用，氨基苷类仍有一定疗效。不能使用第三代头孢，不推荐用第四代头孢。

2、AmpC（产头孢菌素酶菌株、危害更大）
 ①AmpC酶是染色体介导的，多存在于G-杆菌的肠杆菌属中，尤其是阴沟肠杆菌，产气肠杆菌，弗L劳地枸缘酸杆菌、粘质沙雷菌中。
 ②对头霉素，I、II、III代头孢，青霉素、氨曲南、β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂耐药，对碳青霉烯类敏感。四代头孢（头孢匹罗、头孢吡肟）、敏感的氨基苷或喹诺酮可用。
 ③AmpC酶与ESBL的区别：AmpC酶与ESBL都对碳青霉烯类敏感。但ESBLS对头霉素和β-内酰胺/β-内胺酶抑制剂也敏感，对4代头孢大多数不敏感，而AmpC酶对头霉素和β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂不敏感，对4代头孢敏感。

六大好药：
G+：糖肽类万古霉素，****拉宁
G-：碳青霉烯类（亚胺培南，美罗培南），
  β内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂：头孢哌酮/舒巴坦    哌拉西林/他唑巴坦。
  4代头孢：头孢吡肟，
  氨基苷类：阿米卡星，奈替米星。
　氟喹诺酮

四、抗感染治疗的几个特殊问题
1、 大环内酯类的拓展应用
非感染性疾病
（1）冠心病（2）骨髓瘤（3）哮喘（4）细菌性血管瘤（5）闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎（BOOP）（6）肺大疱（7）老年便秘（8）促进术后胃肠功能恢复（9）痤疮（10）牛皮癣（11）恶性胸水（12）牙周病（13）前列腺炎（14）淋病（15）疟疾
感染性疾病
（1）细菌性血管瘤（2）细菌性痢疾（3）幽门螺杆菌（4）伤寒（5）L型细菌（6）立克次体（7）弓形虫病（8）分支杆菌（9）军团菌（10）鹦鹉热衣原体
2、真菌感染
3、抗生素诱导G-细菌内毒素的释放
    内毒素位于G-杆菌外膜，是G-杆菌的主要致病物质，通过诱导人体细胞产生肿瘤坏死因子-α，IL-6 引发机体产生强烈的全身性炎症反应和播散性内皮损害，可诱发感染性败血症性休克和多器官功能衰竭。
    抗生素中氨基苷类引起释放内毒素最少，β-内酰胺类，喹诺酮类释放内毒素较多。
    β-内酰胺类中泰能引起释放最少，氨曲南，头孢他啶等3代头孢都较多，青霉素最多。细菌中以脑膜炎双球菌释放内毒素最多，大肠埃希菌，沙门菌，铜绿假单胞菌都不少。
4、细菌的生物膜
             G-菌有外膜，由脂多糖构成，而生物膜由甘油磷脂组成。
            铜绿假单胞菌易形成生物膜，其中藻酸盐是形成生物膜的重要基础。
            生物膜形成是铜绿假单胞菌治疗困难的原因之一。
             体外用14元环（罗红霉素、克拉霉素）、15元环（阿奇霉素）大环内酯类药物，联合应用环丙沙星，氧氟沙星等喹诺酮类药物，治疗铜绿假单胞菌生物膜有效。长期（>3个月），小剂量（如克拉霉素0.25 2/日，或阿奇霉素0.25 2/日）。

5、抗生素后效应（PAE）
         当微生物与抗生素短时间接触后，其对细菌的抑制作用仍能维持一段时间，称为抗生素后效应（PAE）。
           氨基苷类（2类）、大环内酯类（3类）、四环素类（3类）、氯霉素类（3类）、甲氧苄氨嘧啶（4类），均可产生较长的PAE，喹诺酮类（1类）其次，因为喹诺酮类除抑制细胞壁的合成外，主要抑制DNA回旋酶。
         β-内酰胺类（1类）和糖肽类（I类），对G+球菌产生较长的PAE，而对G-杆菌产生很短的PAE即：G-杆菌，2、3、4类PAE长，1类PAE短。PAE和半衰期长的抗生素每日给药1次。
6、给药方式对抗菌活性的影响 

（1）、抗菌活性谱
     （1）时间依赖的杀菌作用：青霉素、头孢菌素类，糖肽类、克林霉素类，14元环大环内酯（克拉霉素、红霉素）给药方案的目的：疗程最大化，T>MIC是主要指标。
     （2）浓度依赖的杀菌作用：氨基苷类，喹诺酮类，15元环大环内酯（阿奇霉素），给药方案的目的：浓度最大化。
                              时间与浓度依赖这一概念产生的主要理论依据之一是基于抗生素后效应（PAE）理论。
（2）、药物溶解液
        四环素类，喹诺酮类，大环内酯类溶于葡萄糖中，红霉素溶于5%葡萄糖中，一定1mg/ml，不然易产生静脉炎和胃肠道反应。
       二性霉素B应溶解在5%葡萄糖或脂肟乳中。
       β-内酰胺类，包括青霉素，头孢菌素，碳青酶烯素，应用生理水溶解，否则不稳定性增大。
7、痰细菌学检测的判断
           当痰涂片中见到大量中性粒细胞中有大量不同细菌时，考虑痰是从口咽部来的。
           如有中性粒细胞，巨噬细胞和细菌时，考虑是从肺部来的.
           痰中有鳞状上皮细胞，肯定是唾液
           有柱状上皮细胞，尤其是有纤毛的绝对是下呼吸道来的。

五．特殊人群的药物应用
（一）.孕妇用药
　　药物对胎儿的影响，和盲目拒用所有药物，造成病情贻误，有些疾病本身亦会损及胎儿，同样有害。
1. 母体药代动力学特点：
药物的吸收：妊娠时胃酸减少，胃肠活动减少，口服吸收减慢，当采用注射给药，晚期还会影响皮下及肌注的吸收。
药物的分布：血浆容积增加50%，体重增加10-20KG，体液增加8L。还会向胎儿分布。
药物与蛋白结合率：减低。生理性血浆蛋白低下，游离部分增加，药效增加，
药物排泄：肾血流增加25-50%，肾小球滤过率增加50%，但仰位肾血流减少故孕妇应采用侧卧位以促进药物排泄，
2.妊娠期用药原则：有明确的适应症，如非必要，尽量不用；尽量避免用新药及未确定是否有害药；适当剂量及时间；必要时血药浓度监测。
3.FDA关于药物对胎儿危险度的分类
A类：证实对胎儿无不良反应，最安全。
B类：动物实验证明对胎畜无害，但对人胎尚无研究，多数临床用药属此类。
C类：对动物胎畜有影响，但尚无对人类有影响的报道，临床应用此类药时需权衡利弊。
D类：对胎儿有危害性，但对治疗孕妇疾病双属必须，需要超过危害，如抗惊厥药苯妥英钠。
X类：证实有害，禁用。
绝大多数药物的危险性由制药厂按上述标准划分，少数由相关专家拟定（在分类字母后附有ｍ者），还有同时分属两类，是因其危害性由于用药持续时间不同有差异。具体见下表：

4.妊娠早期：致畸敏感期
镇吐及抗早孕反应：维生素B6可用
维生素A、D、E：不宜过多，以防过量
安定剂类：致畸，慎用
磺胺：无明确致畸依据，可选用
抗生素：头孢、青可用，四、氨不用。
5.妊中晚期用药
抗生素：可用：青可安全用，头孢、红霉素可用
　　　　慎用：氨基（听神经）、四环素（牙齿），氯（灰婴综合征）
　　　　磺胺：可能引起脑核黄疸症，晚期不宜用
抗真菌药：易患念珠菌阴道炎，可用克霉唑、咪康唑、制霉菌素，早妊时未见明显不良反应。
抗结核：可用雷、乙、利，相对安全，一般不需进行治疗性流产。避免和吡嗪酰胺及链。
抗疟药及抗滴虫药：氯喹利大于弊，可用。奎宁禁用。滴虫性阴道炎甲硝唑、替硝唑早期慎用，中晚期可用。
心血管系统：
强心药和抗心律失常药：地高辛可用。
抗高血压：利尿剂：少用，减少羊水，特别在出现胎儿宫内发育迟缓或先子痫表现时，应立即停用。
　　　　　交感神经节阻断剂：
 甲基多巴：常用，为首选药
　　　　　　　　　BB：心得安不用，选择性未充分研究
　　　　　　　　　ａ－肾上腺素受体阻滞剂：哌唑嗪未见不良反应
　　　　　　　　　血ａ、ｂ－受体阻滞剂：在禁用甲基多巴时可用柳胺苄心啶替代。
 血管扩张药：肼屈嗪可用
　　　　　CCB：动特实验有致畸作用，心痛定短期用未见不良影响。
　　　　　ACEI：禁用
抗惊厥：癲痫，苯妥英钠需病情权衡利弊使用。
降糖药：口服降糖药禁用，胰岛素安全，以人胰为最佳。
哮喘：一般治疗哮喘药仍可用，如氨茶碱、特布他林仍可用，
激素：性激素禁用。
 糖皮质激素：未见胎儿不良反应报道，可促进胎肺成熟
6.妊娠期抗菌药物选用表
  妊早期避免使用：甲氧苄啶、乙胺嘧啶、利福平、金刚烷胺、甲硝唑、喹诺酮类、三氮 唑核苷
 妊后期避免使用：磺胺、氯霉素。
 全程避免使用的药物：四环素、红霉素酯化物、氨基苷、喹诺酮、万古、异烟肼、磺胺+TMP、呋喃妥因、碘苷、阿糖腺苷、氟胞嘧啶。
 权衡利弊后慎用：氨基苷类、异烟肼、氟胞嘧啶、酮康唑、万古。
 全程可用：青、头孢、其他B-内酰胺类(头孢曲松除外)、大环内酯类(酯化物除外)、林可霉素、磷霉素。
（二）.哺乳期用药
大部分药物从乳汁中排出的浓度很低，有些排出量较大，如红霉素、酰胺咪嗪、安定等。
禁用药：不多，抗癌药、放射性药、抗甲状腺药、溴隐亭等。
需暂停喂养：使用甲硝唑、替硝唑时暂停喂养12－24H，因某些疾病须做放射性检查，则应暂停喂养3－14天。
常用药物评价：
抗生素：达不到治疗浓度，但可引起变态反应，扰乱肠道菌群，大剂量或长期可引起毒性反应。青、头孢未发现有毒性，可使用红霉素、林可可用。氨基苷类对婴儿有毒性，不宜采用。氯霉素在乳汁中浓度高，应避免使用。四环素应疗程短，长期可造成牙黄、干扰骨生长。磺胺类因竟争胆红素可引起核黄疸。
抗结核药：利福平可用，异烟肼在乳汁中浓度高，危害大，链不宜使用。
抗寄生虫药：应避免用。
抗高血压药：肼屈嗪对婴儿无害，适宜用。心得安可用，利尿剂抑制泌乳，避免用，洋地黄可用，CCB不详。
激素类药：肾上腺皮质激素分泌到乳汁中少，不影响新生儿。雌H、孕H不用，雄H未见明显不良反应。肾上腺素、去甲、胰岛素可以应用。
抗精神病药及抗癲痫药：大多数对婴儿有影响。
解热镇痛药：羟基保泰松、布洛芬在乳汁中量极少，哺乳期可用。非那西丁、对乙酰氨基酚等难以自婴儿体内排出，可引起高铁血红蛋白血症及肾炎。水杨酸盐类偶然用药是安全的，大量用药可以导致乳汁浓度过高。
麻醉药：麻醉药物单次应用很快从母循环中清除，无资料报道能进入乳汁，但重复用阿片制剂可对新生儿产生不良反应。接受过麻醉分娩的产妇应给500－1000液体，以减少药物对婴儿影响。
抗甲状腺药：抗甲状腺药物禁用。因此类药在乳汁中出现的量即能抑制婴儿的甲状腺功能。
降糖药：胰岛素进入婴儿体内可被胃肠道破坏，可以用。有报道。甲苯磺丁脲可引起新生儿低血糖。
平喘药：茶碱不足1%进入乳汁。有报道特布他林可安全用。
抗组胺药：短期使用是安全的。但H2受体拮抗剂可影响胃酸分泌，认为不应使用。
维生素：均不影响母乳喂养。
乳汁浓度>血清50%：磺胺、TMP、异烟、红、克林、氯、四、氨基、氨苄、
乳汁浓度<血清25%：头孢唑啉、头孢西丁、头孢呋辛、噻肟、哌酮、氨曲南、苯唑、美洛、阿洛、头孢曲松、甲硝唑、呋喃妥因、青。
（三）.儿童病人用药：
1.特点：胃酸分泌不足，（但在2岁时达成人水平），对酸不稳定的药可应用。皮肤、粘膜吸收较成人高。肌肉吸收减少。
2.新生儿用药与药物不良反应的特殊问题：
　　高胆红素血症：新生儿胆红素与白蛋白结合不牢固，有些药物可夺取与胆红素结合的蛋白，使游离胆红素增高，在血清总胆红素不太高的情况下，亦发生高胆红素血症甚至核黄疸，竟争力最强的药物有：新生霉素、吲哚美辛、水溶性维生素K、毛花苷C、地西泮等，竟争力较强的有：磺胺、水杨酸盐、苯甲酸钠、咖啡因等，有竟争力药物有：红霉素、卡那、氯丙嗪、肾上腺素等，这些药物在新生儿黄疸时要慎重。
　　药物性溶血性贫血：抗疟药、磺胺药、呋喃类、水溶性维生素K、对氨水杨酸、阿司匹林、非那西丁、氯霉素、新生霉素在6磷酸葡萄糖脱氢酶缺陷症时禁用。1-4天发生溶血。
　　高铁血红蛋白血症：磺胺、氯丙嗪、对氨水杨酸盐、非那西丁。
肾上腺皮质激素：在抗生素不能控制的感染如水痘、霉菌感染时禁用。在激素治疗过程中发生水痘应停用或减量。
止泻药：对腹泻患儿不主张用止泻药（使毒素无法排出），便秘多采用通便法，很少用泻药。
小儿剂量：成人量X小儿体重/50
2. 新生儿抗菌不良反应：
氯：灰婴综合片；磺胺： 脑性核黄疸；氟喹诺酮：软骨损害
四：牙齿及骨骼发育不良；磺胺与呋喃：溶血性黄疸。
（四）.肝功能不全用药：
1. 常见引起肝损药物：
抗生素类：红霉素、四环素、异烟肼、利福平、磺胺药、咪唑类抗真菌药，
　　解热镇痛药：乙酰水杨酸（Rｅｙｅ综合征），对乙酰氨基酚、保泰松。
　　中枢NS药：氯丙嗪、苯妥英钠、卡马西平，丙戊酸钠、氟烷
　　心血管药物：甲基多巴，奎尼丁，胺碘酮
　　抗肿瘤药
　　其他：甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、格列本脲等磺　脲类降糖药可引起胆汁淤积性黄疸和肾损害。
药物性肝损50－70%发生在用药2周内，80－90%发生在用药3个月内。
2. 肝毒性药物分为两类：
第一类与剂量无关，由病人特异质引起的过敏性肝病，如：红霉素、氯丙嗪、苯妥英钠、对氨基水杨酸、氨茶碱、西咪替丁、雷尼替丁和磺胺药等。
　　第二类与剂量疗程相关的肝毒性药物：异烟肼、利福平、对乙酰氨基酚、四环素。
3. 肝功能减退时抗生素的选择
可优先选用：青霉素类，头孢唑啉，头孢他啶，氨基糖苷类，强力霉素，氟喹诺酮类，甲硝唑，氨曲南，亚胺培南，呋喃类，乙胺丁醇，万古霉素。
慎用或减量的有：萘夫西林，苯唑西林，头孢哌酮，林可霉素，氯林可霉素，红霉素，氟胞嘧啶，哌拉西林，头孢噻吩，头孢曲松，美洛西林，阿洛西林
                头孢噻肟，氨苄西林。
不宜选用的有：红霉素酯化物，利福平，异烟肼，两性霉素B，四环素，土霉素，氯霉素，磺胺，酮康唑，咪康唑。
（五）.肾功能不全用药：直接肾毒性，过敏性肾损害
肾损药物：
抗生素类：氨基糖苷类（新＞卡＞妥＞庆＞链）、多烯类（抗真菌药）、多粘菌素类、头孢类（第一代）、四环素、磺胺药（易析出结晶、损伤肾脏，须碱化尿液）、抗疟药
　　解热镇痛药：非那西丁，对乙酰氨基酚、保泰松。
　　利尿剂：螺内酯（肾功不全时引起高钾，故禁用），噻嗪类（增加BUN，加重肾功不全），呋塞米（大剂量可引起肾小管器质性损害）
　　其他：去甲肾上腺素、氟尿嘧啶、环孢素
肾功能减退时抗生素的应用：
  可用正常剂量：大环内酯类，氯林可霉素，氯霉素，强力霉素，二甲胺四环素，新生霉素，异烟肼，利福平，甲硝唑，氨苄西林，阿莫西林，哌拉西林，美洛西林，苯唑西林，头孢哌酮，头孢曲松，头孢噻肟，酮康唑
  须适当调整剂量：青霉素，林可霉素，乙胺丁醇，氨曲南，亚胺培南，氟喹诺酮，羧苄西林，阿洛西林，头孢噻吩，头孢唑林，头孢所苄，头孢西丁，头孢呋辛，头孢他啶，头孢唑肟，拉氧头孢，阿昔洛韦，SMZ-TMP。
 必须减量：氨基糖苷类，万古霉素，氟胞嘧啶，无环鸟苷
 尽量不用的药物：四环素类，多粘菌素类，磺胺类，呋喃类，二性霉素B

附表：药物对妊娠妇女危险性的分类表（美国FDP颁布）
抗组胺药：布克力嗪C，氯苯那敏B，西咪替丁B，塞庚啶B，苯海拉明B，茶苯海明C，羟嗪C，敏可静B，异丙嗪C，新安替根C
抗感染药：
　抗阿米巴：卡巴胂D，双碘喹啉C
驱肠虫药：甲紫C，哌嗪B，噻嘧啶C，恩波吡维铵C
抗疟药：氯喹D、伯氨喹C、乙胺嘧啶C、奎宁C
抗滴虫药：甲硝唑C
抗生素：丁胺卡那霉素CM、庆大霉素C、卡那霉素D、新霉素D、链霉素D、妥布霉素C、头孢菌霉素B、青霉素B、四环素D、去甲金霉素D、甲烯土霉素D、二甲胺四环素D、土霉素D、金霉素D、杆菌肽霉素C、氯霉素C、克林霉素B、红霉素B、洁霉素B、新生霉素C、竹桃霉素C、多黏菌素B、万古霉素C
其他抗菌药：磺胺类药物B/D、甲氧苄啶C、呋喃唑酮C、呋喃妥因B、孟德立酸C、乌洛托品B、萘啶酸B
抗结核病药：对氨基水杨酸C、乙胺丁醇B、异烟胼C、利福平c、
抗真菌药：二性霉素B、克霉唑B、灰黄霉素C、咪康唑B、制霉菌素B
抗病毒药：金刚烷胺C、碘苷C、阿溏腺苷C
抗肿瘤药：甲氨蝶呤X、硫唑嘌呤X、博来D、白消安D、苯丁酸氮芥D、顺铂D、环磷酰胺D、阿糖胞苷D、更生霉素D、柔红霉素D、多柔比星D、氟尿嘧啶D、氮芥D、美法化D、巯嘌呤D、甲氨蝶呤D、光神霉素D、甲苄肼D、噻替不D、长春碱D、长春新碱D
自主神经系统药物：
　拟胆碱药：乙酰胆碱C、美斯的明C、新期的明C、吡斯的明C、依酚氯铵C、毛果芸香碱C、毒扁豆碱C、
　抗胆碱药：阿托品C、颠茄C、苯阿托品C、麻黄碱C、莨菪碱C、东莨菪碱C、普鲁本立C、苯海索C
拟肾上腺素药：肾上腺素C、去甲肾上腺素D、异丙肾上腺素C、麻黄碱C、美芬丁胺C、间羟胺D、甲氧胺D、苯肾上腺素D、特布他林B、多巴C、多巴酚丁胺C
抗肾上腺素药：普萘洛尔C
肌松药：十烃双按C
中枢神经统药物：
　中枢兴奋药:：咖啡因B、右苯丙胺D、利他林C
　解热镇痛药：对乙酰氨基酚B、阿司区林C/D、非那西丁B/达尔丰C/D/双水杨酸酯C/D/水杨酸钙C/D
非体护炎药：非诺洛芬B/D、布洛芬B/D、吲哚美　B/D、甲氯灭酸B/D、萘普生BM/D羟保泰松D、保泰松D沙林酸B/D、托美　B/D佐美酸B/D
镇痛药：阿法罗定B/D、可待因B/D吗啡B/D、阿片B/D喷他佐　B/D、　替啶B/D美沙酮B/D、芬太尼B/D、烯丙吗啡D、纳洛酮C
镇静、催眠药：异　巴比妥C、　巴比妥C、苯巴比妥B、司可巴比妥C、水合氯醛C、乙醇D/X、地西泮D、氯氮　D、甲丙氨酯D、甲喹酮D、奥沙西泮C、氯硝西泮C
安定药：氯丙嗪C、氟啶醇C、锂盐D、噻嗪类C
抗抑郁药：阿米替林D、多塞平C、丙米嗪D、异丙烟肼C、去甲替林D、苯乙肼C、异唑肼C、环苯丙苄C
心血管系统药物：
强心苷：乙酰洋毒素苷B、洋地黄B、地高　B、洋地黄毒苷B、去乙酰毛花苷B、毛花丙苷B、溴苄胺C、双异丙吡胺C、奎尼丁C、维拉帕米C
降压药：卡托普利C、可乐定C二氮嗪D、六烃双胺C、肼屈嗪B、甲基多巴C、米诺地尔C硝普钠D、优降宁C　唑嗪C、利舍平D、咪芬C
血管扩张药：亚硝酸异　C、酯双嘧达莫C、硝酸异山梨酯C、四硝酸赤藓醇C、硝酸甘油C、妥拉唑啉C
利尿剂：乙酰唑胺C、氨氯比咪BM、氯噻嗪类D、利尿酸D、呋塞米C、甘油D、甘露醇C、螺内酯D、三氨蝶呤D、尿素D
消化系统药物：苯乙　啶C、　洛　丁胺C、复方樟脑酊B/D、二甲硅油C
激素类药物：
　肾上腺皮质激素：可的松D、沷尼松龙B、倍他米松C、地塞米松C、沷尼松B
　雌H：已烯雌酚X、雌二醇D、口服避孕药D
　孕激素：孕激素类D
　降糖药：胰岛素B、氯磺丙脲D、甲苯磺丁脲D
甲状腺激素：降钙素B
　A类：证实对胎儿无不良反应，妊娠期使用最安全
    B类：动物度验无害，但对人是否有害尚无报道，多数临床用药为此类。
    C类：对动物胎畜有影响，对人尚无报道，临床应用时需权衡利弊。
D类：对胎儿有危害，但对治疗孕妇又属必须，需要超过危害。如抗惊厥药苯妥英钠。
X类：证实有害，孕妇禁用。 

六、抗生素使用的其它问题

怎样界定应用“合理用药”？
1.有适应证(细菌感染性疾病)；
2.选药有病原学依据；
3.经验性治疗，有前人(书本、文献)、有本单位同事的、有使用者本人的经验，这些经验都是以后经病原学证实的诊断为依据；
4.用药方案充分注意药代学与临床药学的特点；
5.充分考虑到病人生理、病理特点与整体状况；
6.尽量避免不良反应；
7.预防性用药的目的明确(预防什么菌引起什么部位感染为主)，方法合理(考虑到以上4、5、6点)， 有考核效果的客观指标；
8.治疗过程中变更方案要有根据，取得疗效要有评价，治疗失败要寻找原因。
怎样界定应用“不合理”？
    有适应证但选药不当，即为不合理；
    凭个人局限性经验用药，忽视公认的经验性治疗原则，亦为不合理；
    盲目选药广谱抗菌药物，亦为不合理；
    不按药物本身特点选药（在感染局部该药不能达到有效浓度），亦为不合理；
    每次或每日剂量过大或过小，疗程过短或过长，两次给药间隔不当，均为不合理；
    从不借助病原学方法协助诊断、评价疗效，亦认为不合理；
    忽视不良反应，亦属于不合理。

不合理用药表现
    表现之一：习惯选用广谱抗菌药物，经验性治疗时如此，病原菌确定之后依然如此。
几种常见的“理由”
    我们医院细菌培养阳性率低，选用广谱抗菌药物比较保险。
    病人希望用广谱抗菌药物，尽快控制病情。
    用窄谱抗菌药物耽误了病情，谁负责？
    别的医生都用广谱抗菌药物，我为什么不用？
 危害
1.菌群失调者增加；
2.耐药率普遍上升；
3.治疗失败者增多；
4.用药花费增加。

    表现之二   忽视特殊感染应用广谱抗菌药物并不能解决治疗问题
半合成四环素仍有它的治疗地位
    用于霍乱、鼠疫与布鲁菌病的治疗
    用于立克次体感染、支原体感染、衣原体感染与螺旋体感染
    用于不典型分支杆菌感染
    用于溶组织内阿米巴原虫感染等
    常用药种有：多西环素、米诺环素
大环内酯类在抗感染方面亦有独特的优势
    用于首选：衣原体、支原体、军团菌、弯曲菌、幽门螺杆菌感染。
    还可用于弓形虫感染与非结核分枝杆菌感染。新一代大环内酯类对细菌生物膜有抑制与破坏作用。
    克拉霉素、罗红霉素与阿齐霉素等尤佳
表现之三：对特殊抗菌药物
未能采用“重点保护”的措施
    万古霉素与****拉宁是治疗耐甲氧西林金葡菌感染与肠球菌感染的最后一张王牌。可是，近年由于不合理应用，尽管耐万古霉素尚少，但对万古霉素处于“中介”状态者已有明显上升。
    上述两药不能用于经验性治疗，更不宜用于预防。
表现之四：未注意抗菌活性的差别
    在同一类中，先选用活性强的，失败后换用活性弱的；或喜用活性弱的，而不用抗菌活性强的。
第一代头孢菌素亦有类似情况
    头孢噻吩、头孢匹林对革兰阳性球菌的抗菌活性较强，由于其不良反应多现已少用。
    目前，常用的品种中，以头孢唑林的抗菌活性最强，头孢氨苄次之，头孢拉定与头孢羟氨苄再次之。可是应用头孢唑林者较少。

    磷霉素与ß-内酰胺类抗菌药物均为作用于细菌细胞壁的广谱抗菌药。但前者的抗菌活性不如后者，只适用于轻、中度感染；若用于治疗较重感染，必须与氨基糖苷类合用（有协同作用）

    利福平与氟喹诺酮类合用，可增加对肠杆菌科细菌、不动杆菌属的抗菌活性

    对青霉素敏感的葡萄球菌，青霉素的抗菌活性仍比耐酶青霉素强。
    氨苄西林对青霉素敏感的金葡菌有较强的抗菌活性，但仍逊于青霉素。

    大环内酯类对多数革兰阳性球菌的抗菌活性较强，而对肠球菌的抗菌活性较弱。
    阿齐霉素对流感杆菌的抗菌活性比红霉素强4倍以上。

    抗菌活性在体内与在试管内可以有差别。如吡嗪酰胺的体内抗菌活性优于试管内。
表现之五  未依药敏结果选药
    细菌药敏结果是选用的重要依据，尽管药敏与临床疗效之间的一致率不是100%，而是70%∽80%

    经验性用药前所采取的标本，约3d左右可获得结果。
    如已检出病原菌，所选药物属于敏感者可继续应用，也可选择针对性较强的窄谱抗菌药物；如已奏效也可酌情减量，或改用同一药或同一类药口服以完成疗程；如临床未奏效，则应依相关菌的药敏结果换药。
 如遇多种药物均敏感怎么选药
1.尽可能选抗菌谱窄的
2.尽可能选用感染局部浓度高的
3.可选杀菌剂，也可选抑菌剂
4.尽可能选治疗方案易于执行的
5.尽可能选用不良反应少的
6.尽可能选价格合理的
7.尽可能选药物供应充足的
常见不合理选药表现
1.继续用已证实耐药的抗菌药物
2.未能换上最合适的敏感的抗菌药物(注意药代学特点不够，注意不良反应不够)
3.误换可能诱导耐药性的药物(已证实为ESBLs菌株，用头孢他啶或头孢吡肟)
    如检出多重耐药株，往往选用适当药物联合应用，剂量要足、并尽量避开应用常用抗菌药物。

围术期的抗菌药物预防性应用
            术前0.5h∽1.0h给药，
   目的是污染发生之时或其后
   抗菌药物已达到手术野组织处，
   并已有足够高的药物浓度。
    术中的药物浓度应维持在有“抗菌”作用的水平
    手术时间短（2-3h)术中可不再投药
    手术时间超过3-4h，所用抗菌药物半衰期又短，术中应追加抗菌药物一次
  术后除非已肯定存在感染，否则不必再用抗菌药物，即或使用，也不必超过24h。
特殊情况
    心血管手术        术前1-2d
                          术后2d
    消化道手术        术前3d
                          术后2-3d
     内脏破裂           术后≥5d

    Ⅰ类切口
    术前原则上不使用预防性用药。
    必要时术前用一次，单剂。
    Ⅱ类切口
        术前       单剂
        术后        1-3d(q8h)

                                                   湘南学院附属医院ICU主任
                                                       彭祝军  副主任医师