美FDA新的药品工艺验证指南草案摘要

2008年11月中旬，美FDA推出了新的工艺验证指南草案（以下简称指南草案）。随即，这项草案成为业界关注的焦点。

指南草案共分七章，勾勒出的一般原则与方法，将是FDA进行工艺验证的恰当要素。这些工艺被用于生产人用药物、兽药、生物和生物技术产品、制剂产品与活性药物成分（API或药用物质）、复合产品（药物和医疗设备）中的药物成分类别的药品。

此次的指南草案与上一个版本[《工艺验证的一般原则指南（1987年指南）》]不同的是，没有针对具体的工艺验证进行规范，而是将ICH（国际人用药品注册和医药技术协调会议）-Q8（药物研发）、Q9（质量风险管理）与Q10（制药质量体系）的理念整合到了新的指南中。其中最大的变化是，将整个验证过程分成了工艺设计、工艺确认、持续工艺核实3个阶段，制药企业需要在目前验证管理的基础上，将前期研发、中试阶段的数据进行分析整理，作为验证的一部分或作为对第三阶段验证的支持。同时，指南草案将工艺验证活动与产品生命周期概念以及现有的FDA指南进行了调整，将产品与工艺开发、商业生产工艺的确认以及保持工艺在日常商业生产中处于受控状态连接在一起。指南草案还明确，工艺验证对于药品生产来说是一个法定的、强制性的要求。指南草案传达了FDA关于工艺验证的现行思考，特别是提供了关于在药品生产中使用先进技术，以及实施现代风险管理和质量管理体系的工具和概念。当正式公布后，该指南将取代1987年的指南。

所有的药品生产企业都可以将这些原则与方法用于生产工艺的验证。

本版刊登的是FDA新的工艺验证指南草案的主要内容，虽然该指南还仅是草案，但对于不断开拓国际市场的我国药企来说，其理念很值得重视，利于未雨绸缪。

工艺验证的法规要求

药品（制剂与其成分）的工艺验证是《食品、药品与化妆品法案》之501（a）（2）（B）节规定的一个法定的、强制性的要求，其规定如下：

“某一药品……如果在其生产、加工、包装或持有中所使用的方法、设施或管理控制不符合cGMP要求，或未按照cGMP要求来操作或管理，从而不能保证药品符合本法规所要求的安全性、鉴别、含量并符合其声称的质量与纯度特性，该药品将被视为伪劣药品”。

FDA法规描述的cGMP即是21CFR的210与211部分。cGMP的第210和211部分对工艺验证进行了一般性和特殊性的要求。其中的§211.100（a）提供了工艺验证的基础，其指出，“应当有设计的、书面的、用于生产与工艺控制的程序，用以保证其声称或代表拥有的药品鉴别、含量、质量和纯度”（重点强调）。该法规要求生产企业设计一个能使产品符合这些特质的工艺，包括操作与控制。在工艺验证中，产品质量意味着产品性能在批与批之间、单位与单位之间是一致的。许多产品为单一来源或涉及复杂的生产工艺。验证还提供了另一种保证，即工艺被适度地保护，远离了可能会影响生产产量的变异性来源，产量的损失可能会造成市场供应问题，进而影响到公众健康。

cGMP法规还界定了验证的不同方面。第211.110（a）节“……应该建立，以便监控产品的输出，并对有可能造成中控物料与药品特性变异的那些生产工艺的性能进行验证”（重点强调）。即使是精心设计的工艺也必须包括中间工艺控制程序，以保证最终成品的质量。

cGMP法规要求，批样品代表的是所分析的批号[参见§211.160（b）（3）]，取样计划可带来统计上的信心[§211.165（c）与（d）]，即该批符合其预定的规格标准[§211.165（a）]。第211.110（b）提供了在建立中控标准时要遵守的两个基本原则：第一项，“中间物料的规格标准应该与最终产品的规格标准相一致”，相应地，对中间物料应当进行控制以确保成品能符合其要求的质量；第二项原则进一步要求中控标准“应该来自于先前可接受的工艺平均值及可能的工艺变量估计，而且应该用合适的统计方法进行确定”。这项要求部分地确立了生产企业分析工艺性能并控制批与批之间变异的必要性。

cGMP法规中同样描述并定义了与过程设计、开发与维护相关的活动。第211.180（e）要求，产品性能与生产经验的资料和数据要进行定期审核，以确定是否与已经批准的工艺有任何变更。产品性能的持续反馈是工艺维护的本质特点。

此外，cGMP法规还要求生产药品的设施应当有合适的尺寸、材质以及布局以利于适当地操作（21CFR211.42）。设备必须是适当的设计，足够的尺寸，并适当地布局以方便其预定的操作用途（21CFR211.63）。自动化、机械以及电子设备必须根据书面程序进行校验、检查或核实，以便保证其合适的性能。

总之，cGMP法规要求应当对生产工艺进行设计和控制，以确保工艺中间物料与成品满足其预定的质量标准，而且应当一贯如此。

对相关企业的建议

1.工艺验证的一般考虑

在产品生命周期的各个阶段，旨在捕捉科学知识的良好的项目管理与归档将使得工艺验证更加有效和高效率。这些惯例应确保统一收集并评估有关工艺信息，减少对多余信息的收集与分析，在后面的产品生命周期里加强利用这些资料。

建议以整合团队的方式来进行工艺验证，其中包括来自于各个不同的专门学科（包括工艺工程、工业药学、分析化学、微生物学、统计学、生产和质量保证）的专家。项目计划以及来自于高级管理层的全力支持是必不可少的成功要素。

在整个产品生命周期中，可以开展各种研究以便发现、观察与之关联或确认有关的产品和工艺的信息。所有研究应该按照可靠的科学原则进行策划、实施并妥善记录，并且应当按照在适当的产品生命周期阶段建立的书面程序进行审批。

2.产品生命周期里工艺验证的阶段与活动

第一阶段——工艺设计：

a. 建立和捕获工艺知识与理解

工艺设计是定义商业化生产工艺的活动，这个工艺将反映在主生产和控制记录里。这个阶段的目标是设计一个适合于日常商业化生产的工艺，能够始终如一地生产出满足其关键质量属性的产品。

一般来说，早期工艺设计实验不需要在cGMP条件下进行。当然，应当按照合理的科学方法和原则，包括良好的文件规范来实施。该建议与ICH-Q10工业指南“制药质量体系”是一致的。各种决策以及控制依据应该充分地记录归档并进行内部审核，以便核实和保存其价值，从而在以后的工艺与产品生命周期里使用。

当然也有例外的情况。例如，清除病毒与杂质的研究会直接影响药物的安全性，即便是小规模地实施，也应当在cGMP条件下进行。质量部门应当参与这些研究，如同在典型的商业化生产中一样。

产品开发活动为设计阶段提供了关键的数据，如预定的剂型、质量属性以及一般的生产途径。从产品开发阶段得到的工艺信息在工艺设计阶段可以作为杠杆。当然，其是否能全部在商业化生产中作为典型的输入变量一般是不可预测的，应考虑商业生产设备的功能性和限制性，以及生产中设定的不同成分批号、不同生产操作者、不同环境条件以及不同计量系统所带来的变异的情况。同时，可设计代表商业化工艺的小试或中试规模的模型来评估这些变异。

能否设计一个有效的工艺以及一个有效的工艺控制方法取决于所获得的工艺知识。实验设计（DOE）研究可以帮助开发工艺知识，它通过揭示相互关系，包括在可变输入（例如成分特性或工艺参数）与结果输出（例如中间物料、中间体或成品）之间多种因素的相互作用来进行。风险分析工具可用于筛选DOE研究中的潜在变量，实现以最小化的实验总数来获取最大化的知识。DOE研究结果可以作为建立未来的成分质量、设备参数以及中间物料质量属性范围的依据。

其他活动，如实验室规模或中试规模的实验或证明，可以对某些特定条件进行评估，并对商业化工艺的性能进行预测。这些活动还可以提供能够用于模仿或模拟商业化工艺的信息。计算机化或模拟某些单元操作及其动态，能提供对工艺的理解并避免商业化规模的问题。重要的是要了解这些模型能在多大程度上代表商业化工艺，包括任何可能存在的不同，因为这可能会对来自于这些研究信息的相关性有影响。

至关重要的是，要把这些了解产品的活动和研究记录在案。档案文件应当能反映出对工艺进行决断的基础所在。例如，生产企业应当记录针对某一单元操作进行研究的变量以及为何将它们标记为重要变量的基本原则，这些信息在随后的工艺确认及持续的工艺核实阶段也是有用的，尤其是当进行设计修正或对控制战略进行优化或变更的时候。

b. 建立工艺控制战略

工艺知识与理解是为每个单元操作与工艺整体建立一个工艺控制方法的基础。工艺控制战略可以设计用来减少输入变异，在生产中调整输入变异（并以此减少对输出的影响），或将两种方法结合起来。

工艺控制关注变异性以确保产品质量。控制可以由对重要工艺点的物料分析及设备监控来构成。相对于输出质量来说，这种设计可保证操作维持在目标方向并受控。需要注意的是，下列情况下，通过操作限度和中间工艺监测对工艺的控制是必不可少的：由于取样或检测的限制，产品的属性不容易被检测（例如病毒的清除或微生物污染）；当中间体和产品不能够高度特征化，已经定义的质量属性不能够被识别，这些控制应包括在主生产与控制记录里[参见21CFR 211.186（a）与（b）（9）]。

更先进的战略，如过程分析技术（PAT），使用及时的分析与控制回路来调整工艺条件，可使输出保持不变。这种类型的生产系统可以提供更高程度的工艺控制。在PAT战略中，工艺确认的方法将不同于其他的工艺设计。关于PAT工艺的进一步信息可以在FDA的PAT工业指南“创新的医药开发、生产及质量保证框架”（A Framework for Innovative Pharmaceutical Development， Manufacturing， and Quality Assurance）中找到（可查http：//www.fda.gov/cder/guidance/index.htm）。

已经计划的商业化生产与控制记录（包含操作限度与工艺控制的总体战略），应转到下一阶段进行确认。

第二阶段——工艺确认：

在工艺验证的工艺确认阶段，工艺设计被确认为能够进行重复性的商业化生产。这个阶段有两个要素：设施设计、设备与公用系统的确认，以及性能确认（PQ）。在这一阶段，必须遵守符合 cGMP的程序，而且在商业化销售前成功地完成本阶段也是必要的。本阶段所生产的产品如果是可接受的，则可予以放行。

a.设施设计、公用系统与设备的确认

某一生产设施的正确设计，参见cGMP法规21 CFR 211之C部分的“建筑和设施”一节。至关重要的是，要采取行动以保证适当的设施设计以及在PQ之前的试车调试。所开展的用以证明公用系统及各个设备适合于其预期用途而且运行正常的活动，在指南草案中被称为是“确认”。这些活动一定要先于产品的商业化规模生产。

公用系统与设备的确认一般包括以下活动：

基于是否适合于其特定的用途，选择公用系统与设备的建造材料、操作原则以及性能特征。

核实公用系统与设备是否已按照其设计标准进行安装（例如用适当的材料按设计建造，正确地连接和校验）。

核实公用系统与设备的操作是否按工艺要求在所有预期的操作范围进行操作。这应包括在负荷中挑战设备或系统的功能，将其与日常生产中的预期相比较。还应包括干预、中断以及重启功能，正如日常生产中期望的那样。操作范围应满足日常生产中一旦需要即可使用的能力。

公用系统与设备的确认可以作为单一的方案或整体项目方案的一个部分。这个方案应当考虑使用的需要，而且能够结合风险管理来区分某些活动的优先次序，并能辨识确认活动中性能与文档的投入水平。该方案应当辨识：所用的研究或试验；用来评估结果的适当标准；确认活动的时间限定；责任；用于归档或审核该确认的程序。该方案还应包括公司对变更进行评估的要求。确认活动应记录在案，撰写报告进行总结，并有与接受标准对照的结论。质量控制部门必须审核并批准该确认的方案与报告（21CFR 211.22）。

b.性能确认方法

PQ是第二阶段工艺确认的第2个要素。PQ将实际设施、公用系统、设备（每件为已确认好的）以及训练有素的人员与商业生产工艺、控制程序以及各种成分结合在一起来生产商业化批号的产品。一个成功的PQ将会确认工艺设计并证明商业化生产工艺已按预期实施。

这一阶段的成功是产品生命周期的重要里程碑，它需要在生产企业开始商业化销售之前完成。决定开始商业化销售应该从商业化批次中得到数据的支持。从实验室和中试研究中得到的数据可以提供额外的保证。

PQ的方法应当基于成熟的科学知识以及生产企业对产品及工艺的总体理解水平。应使用从相关研究中累积的数据（例如设计的实验、小试、中试及商业批次）来建立PQ的生产条件。例如，为了对商业化工艺有足够的了解，生产企业需要考虑规模的影响。当然，如果有其他的数据可以提供保证，探索完整的商业化规模的操作范围也不总是必须的，十分相似产品和工艺的先前可信的经验也可加以考虑。此外，建议公司采用客观方法（如统计图表分析，只要是可行和有意义的），来实现充分的保证。

大多数情况下，PQ将会有一个更高标准的取样、额外的测试以及更严格检查的工艺性能。监控和检测的水平应足以确认在加工批号产品的质量均一性。如果可能的话，随着较高水平的取样而进行的更严格的审查，应该贯穿于工艺核实的全过程。

对于一些物料如树脂柱或分子过滤介质，可在多大程度上进行重复使用且对产品质量没有不良影响，可在相关的实验室研究中进行评估，其使用寿命应该通过商业化生产中持续的PQ方案进行证实。

使用PAT的生产工艺可以保证有一个不同的PQ办法。这种工艺被设计成对中间物料的属性进行实时测定并及时控制回路来调整工艺，以便工艺保证所设计的输出物料的质量。该工艺设计与工艺确认阶段应该聚焦于测量系统和控制回路。无论如何，目标是一样的：建立科学的证据证明工艺可以重现并能始终如一地提供优质产品。

c.性能确认方案

一个规定了生产条件、控制、检测及预期结果的书面方案在工艺验证的这个阶段是必不可少的，建议该方案应探讨：

生产条件，包括操作参数、工艺限度以及成分（原材料）的投入。

待收集的数据，以及何时、怎样对其进行评估。

每一个重要工艺步骤应做的检测（中间控制、放行和特性）以及验收标准。

每一单元操作与产品属性的取样计划，包括取样点、样本数量以及取样频率。样本数量应足够，以便提供充分的批内与批和批之间质量统计的依据。所选择的置信水平可以建立在与考察中的特定属性相关的风险分析之上。这个阶段的取样应该比典型的日常生产中的取样更广泛。

工艺能始终生产出优质产品的判定标准应包括以下内容：

用于分析所有已采集数据的统计方法的描述（例如用于定义批内及批和批之间变异性的统计图表分析法）。

解决预期条件偏差的规定以及对不符合数据的处理。对于PQ项目而言，如果没有证明文件和科学基础上的判定，数据不应被排除于进一步的考虑之外。

设施的设计与公用系统和设备的确认、人员培训与资质以及物料（原材料与容器/密闭材料）来源的核实——这些如果先前没有完成的话。

检测工艺、中间体与产品所使用分析方法的验证状态。

适当部门与质量部门的审核与批准。

d.方案实施与报告

方案只有经过所有的适当部门包括质量部门的审核与批准后方可实施。偏离既定的方案，必须按照方案中既定的程序或规定进行处理。这种偏离在实施前也必须经过所有适当的部门以及质量部门的批准（§211.100）。

必须遵循商业化生产工艺与常规程序[§§ 211.100（b）和211.110（a）条]。PQ批号的产品应当是在正常条件下，由那些预期的日常实施每一步单元操作的人员来生产。正常操作条件应包括公用系统（例如空气处理和水净化）、物料、人员、环境和生产程序。

方案完成后，记载和评估书面方案执行情况的报告应当及时完成，该报告应：

讨论并相互参照方案的各个方面。

按照方案的规定，汇总所收集的数据并进行分析。

评价任何意料之外的观察结果以及方案中没有规定的额外数据。

总结和讨论所有生产中的不符合项，如偏差、异常检测结果或其他的与工艺有效性相关的资料。

充分、详细地描述对现有程序与控制方法所采取的任何纠正行动或变更。

明确地陈述结论，说明数据是否表明了这一工艺与方案中建立的条件相符合，以及工艺是否可视为处于足够受控状态。否则，该报告应阐明在能得出这样一个结论前还应当做些什么。该结论应该建立在有证明文件的判定理由之上。考虑到从设计阶段到工艺确认阶段所获得的整个知识及信息的汇编，这种理由也是批准该工艺并放行该验证批次产品所需的。

包括所有适当的部门与质量部门的审核与批准。

第三阶段——持续工艺核实：

验证中第三阶段的目标是持续保证工艺能保持在商业化生产中的受控状态（即验证的状态）。完成这个目标至关重要的是要有一个或多个系统，用来探测与所设计工艺的非计划性的偏离。恪守cGMP要求，尤其包括收集与评估关于工艺性能的信息和数据，将可得到漂移模式的探测工艺。评估应确定是否必须采取措施以防止工艺因漂移而失去控制[§211.180（e）]。

必须建立一个持续的程序来收集和分析与产品质量相关的产品与工艺数据[§ 211.180（e）]。所收集的数据应包括有关的工艺趋势以及引入物料或成分、中间物料及成品的质量数据。这些数据应进行趋势统计并由经过培训的人员进行审核。所收集的信息应该能够证明产品的关键质量属性在整个工艺过程中处于受控状态。

建议由统计专家或经过充分培训的人员来开发制定用于衡量与评价工艺稳定和工艺能力的数据收集方案、统计方法和程序。程序中应说明如何进行趋势分析和计算，还应当防止对单一事件以及不能探测工艺漂移的过度反应。应当收集生产数据以便评估工艺的稳定性与工艺能力。质量部门应当审核这些资料。如果做法得当，这些努力能够识别出工艺或产品的变异性，这些信息可以用来警告生产企业对该工艺加以完善。

好的工艺设计与开发应该能预见重要的变异来源，并建立适当的检测、控制或缓和战略，以及适当的报警与行动限度。当然，某一工艺可能会遭遇到这样的变异来源，即该变异是以前未曾探测到的或该工艺以前没有暴露出来的。许多工具和技术，某些统计以及其他更多定性的方法，可用于探测变异，识别它，并确定其根本原因。建议生产企业使用一切可行的定量、统计的方法。详细检查批内与批间的变异，以此作为一个全面的“持续工艺核实”项目的一部分。

应在工艺确认阶段已经建立的水平上进行持续监测或取样，直到获得足够的数据用以评估显著性的变异。一旦发现了变异，取样或监测应当调整至统计学上适当的、有代表性的水平。工艺变异应当进行定期评估，取样或监测也应作相应调整。

变异也可通过及时评估缺陷投诉、OOS数据、工艺偏差报告、工艺收率变异、批记录、到货原料记录以及不良事件记录发现。应当鼓励生产线操作人员与质量部门工作人员提供工艺性能的反馈信息。对操作者的错误也应当进行追踪，以便评估培训计划的质量，辨识操作者的执行问题。查看潜在的批记录、程序或工艺改进，都将有助于减少操作者的错误。质量部门可定期与生产人员会面以便评估数据，讨论可能的工艺趋势或漂移，并协调对生产操作错误的纠正或后续行动。

本阶段收集到的数据可以为工艺改进和优化提供思路，比如通过改变操作条件（范围与控制点）、工艺控制、成分或中间物料特性，来改进优化工艺。对于计划变更的描述，变更的理由，实施计划以及实施前质量部门的批准，都必须记录在案（21CFR211.100）。基于其对产品质量的重要性，对其修改可能需要实施额外的工艺设计与工艺确认活动。

设施、公用系统及设备的维护是确保一个工艺保持其受控状态的另一个重要方面。一旦建立，该确认状态必须通过例行监测、维护与校验程序和时间表来保持（21CFR第211部分之C与D）。这些数据应当进行定期评估，以确定是否需要重新确认以及重新确认的程度。维护和校验的频率应根据这些活动的反馈信息进行调整。

性能确认批次的同步放行

大多数情况下，PQ方案需要在产品商业化销售之前完成。特殊情况下，PQ方案可以设计成在方案完成前来放行PQ的批次用于销售。关于生产工艺的结论应在方案完成并对数据进行全面评价后做出。

FDA希望尽量少使用同步放行。同步放行可能适合于那些由于产品的有限性需求（如罕用药、孤儿药）之故而不经常使用的产品的工艺，每批必须是很小批量的工艺（例如放射性药物，包括正电子发射断层显像药物），以及生产医学上必需的药物来缓解供应短缺的产品的工艺，这些应与官方进行协调。

当必须使用时，同步放行应当伴有一个系统来认真监督所销售的批次，以方便客户快速反馈信息。举例来说，应迅速评估客户投诉和缺陷报告，以确定其根本原因以及工艺是否应改善或变更。建议同步放行项目中的每一批也进行稳定性检测，并对检测数据及时进行评估，以确保快速探测和纠正任何问题。

文件

在工艺验证生命周期的每一阶段，对于复杂、漫长和多学科项目的有效沟通来说，文件都是至关重要的一环。文件对于在生命周期每个阶段的其他相关人员来说也是重要的，它所记载的关于产品和工艺的知识使他们可以利用并易于理解。除作为遵循科学方法的基本原则外，信息透明与可用性也是必不可少的，这也能方便工艺负责单位做出明智的、有科学依据的决定，最终支持产品的商业放行。

cGMP所要求的文件重要程度与类型在第二阶段工艺确认以及第三阶段持续工艺核实中是最高的。这些阶段的研究必须符合cGMP，而且必须由质量部门根据法规（见21CFR211.22与211.100）进行批准。病毒与杂质的清除研究，即使是小规模的实施，也有必要如同日常商业生产中一样由质量部门进行全面的监督。

商业生产的cGMP文件[如最初的商业化主批生产和控制记录（21CFR211.186）及支持程序]是第一阶段工艺设计的关键输出。建议企业绘制完整的工艺流程，流程图应能说明每个单元操作，其在整个工艺中的位置、监测与控制点、原材料及其他工艺物料的输入（如工艺助剂）以及预期的产出（即中间物料与成品）。这也有助于生成和保存作为工艺进步的各种规模的工艺流程图，便于比较和判断其可比性。

分析方法学

工艺知识的获得依赖于准确和精密的测量技术，这些技术用于检测和检验药品原料、中间物料以及成品的质量。对于预测工艺输出结果有价值的数据，至关重要的是所用的分析方法应科学合理（见21CFR211.160下要求）——尽管分析方法的验证并没有在产品和工艺的开发活动进行要求，但方法应当科学合理（例如专属性、灵敏度及准确度）、适用且可靠地用于其特定目的，应保证适当的设备功能用作实验室研究。分析方法和设备维护程序、文件惯例以及支持工艺开发工作的校验惯例都应记录或描述。支持临床供应性的生产，尤其是第二阶段和第三阶段研究所用的分析方法，必须遵循cGMPs 210和211的适当部分。