菠萝花裙子:他汀类药物在缺血性卒中二级预防中应用的新动向

【关键词】 卒中，缺血性；他汀；二级预防
作者单位 100038 北京市 北京世纪坛医院神经内科
通信作者 贺茂林
maolinh@hotmail.com
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以往缺血性卒中的二级预防指南没有推荐 他汀类药物治疗，当缺血性卒中或短暂性脑缺血发作（tansient ischemic attack，TIA）患者合并高胆固醇、冠心病或伴有较高的心血管疾病危险时，按照美国国家胆固醇教育计划Ⅲ（National Cholesterol Education Program Ad ult Tre at m e nt Pa n el Ⅲ，N CE P AT P Ⅲ）的推荐，才应用他汀类药物[1]。基于2006年8月新英格兰医学杂志发表的积极降低胆固醇水平的卒中预防试验（stroke prevention by aggressive reduction in cholesterol levels，SPA R C L）[2]，中国专家组于20 07年1月发布了“他汀类药物预防缺血性卒中/TIA的中国专家建议[3]”，率先推荐了缺血性卒中二级预防的他汀类药物治疗。2008年5月美国A H A/ASA及欧洲卒中组织的卒中二级预防指南均进行了更新，正式推荐了缺血性卒中二级预防的他汀类药物治疗[4-5]。根据最新卒中他汀类药物治疗的国际研究成果和发展趋势，中国专家组于2008年10月又发布了“他汀类药物预防缺血性卒中/TIA的中国专家共识（更新）[6]”，进一步提出了自己的一些新观点，强化了过去推荐的按照卒中危险分层进行他汀类药物治疗的方法。
最新的美国A H A /A S A卒中指南，根据SPA RCL试验，对于没有冠心病史的动脉粥样硬化性缺血性卒中或TIA患者，建议给予他汀类药物治疗进行强化降脂，以减少卒中和心血管事件的风险；但同时指出，由于S PA R C L研究是目前惟一一项专门针对卒中/TIA二级预防的临床随机对照试验，使用阿托伐他汀治疗研究所获得的益处，并不能肯定其他的他汀类药物治疗也同样能够降低卒中复发的危险[4]。
欧洲卒中组织的卒中新指南指出[5]：非心源性栓塞的缺血性卒中患者，不必考虑卒中亚型，均适宜接受他汀类药物治疗，患者需要长期坚持服用他汀类药物才能获益。
但这2个国际卒中治疗新指南均没有说明缺血性卒中或TIA患者，究竟在什么情况下，伴有多高的胆固醇水平时，才应开始他汀类药物治疗？他汀类药物治疗降胆固醇水平的具体目标是什么？基于S PA R C L研究，一般认为，缺血性卒中或T I A 患者的低密度脂蛋白胆固醇（L D L- C）水平高于10 0 m g /d l（1 m g /d l＝0.026 m mol/L）时，才应开始他汀类药物治疗。鉴于非心源性栓塞的缺血性卒中被视为冠心病等危症已达成共识，许多卒中专家一致认为还应参照冠心病治疗指南，按照卒中的危险分层，进行不同强度的他汀类药物治疗。比如，缺血性卒中或TIA患者合并糖尿病时，应属极高危等级，建议将LDL- C水平降至70 m g/dl以下（2007年《中国成人血脂异常防治指南》推荐LDL-C水平降至80 mg/dl以下[7]）。
“他汀类药物预防缺血性卒中/TIA的中国专家共识（更新）[6]”指出，胆固醇水平升高的缺血性卒中/TIA患者，应该按照《中国成人血脂异常防治指南》进行生活方式的干预及药物治疗。药物治疗建议使用他汀类药物，目标L D L - C水平< 10 0 m g /d l或使L D L - C下降幅度达到30%～40%。伴有多种危险因素的上述人群（伴有冠心病、糖尿病、未戒断的吸烟、代谢综合征、脑动脉粥样硬化病变但无确切的易损斑块或动脉源性栓塞证据、外周动脉疾病之一者），视为缺血性卒中/TIA极高危Ⅱ类人群，如果L D L - C > 8 0 m g /d l，应将L D L - C降至<8 0 m g /d l或使L D L- C下降幅度>4 0 %。对于有颅内外大动脉粥样硬化性易损斑块或动脉源性栓塞证据的缺血性卒中/TIA患者，视为极高危Ⅰ类人群，无论是否伴有胆固醇水平的升高，推荐尽早启动强化他汀类药物治疗，建议目标L D L - C<8 0 m g /d l或使L D L - C下降幅度>40%。这种极高危Ⅰ类人群的分类方法和治疗建议是一种创新，不同于目前国内外有关冠心病和卒中治疗的所有指南。 中国专家共识的这个创新性建议主要基于以下3个方面的理由：首先，有颅内外大动脉粥样硬化性易损斑块或动脉源性栓塞证据的缺血性卒中或TIA患者是一组卒中复发危险最高的人群，理应需要更强化的他汀类药物治疗，通过他汀类药物稳定或逆转动脉粥样硬化斑块来预防卒中复发。其次，目前有研究的分析表明，LDL-C水平降低的越多，心脑血管获益似乎也越多[8]。最近发表的SPA RCL亚组研究结果表明[9]，把L D L - C水平降至70 m g /d l以下和事先规定的意向处理分析结果相比可以降低卒中风险近2倍（2 8 % vs 16 %）；L D L- C水平降低幅度大于50%组与没有变化或上升组相比，可降低卒中相对风险31%，而降低幅度小于5 0 %组，仅可降低卒中相对风险13 %。最后，伴有低胆固醇水平的患者给予强化他汀类药物治疗似乎也是安全的。目前主要的担心是合并脑出血的问题。胆固醇降低与脑出血的关系一直是存在争议的问题。问题的提出主要依据早期新英格兰医学杂志发表的一项35万人群持续6年的流行病学调查结果[10]。该项研究结果表明，总胆固醇低于160 m g/dl且伴舒张压大于90 m m H g的人群脑出血的发生率大大增加。但总胆固醇低于160 m g/dl不伴高血压的人群脑出血的发生率并没有增加。在SPA RC L研究中[2]，他汀治疗组患者的出血性卒中有所增加，但致死性出血性卒中则没有统计学差异。至今也没有进一步的证据表明，低胆固醇血症与脑出血有明确的关系。相反，总数超过12万例临床试验的meta分析表明[11]，在缺血性卒中的一级预防中，长期的他汀类药物治疗不会增加患出血性卒中的风险。对SPA RCL研究的事后分析表明[12]，脑出血病史、2级以上的高血压（>160/100 m m Hg）、男性及年龄增长是增加出血风险的最重要的相关因素，而基线的L D L- C水平及L D L- C降低的幅度与出血风险并不相关。对其中LDL- C降低幅度超过50%患者的亚组分析表明[9]，颅内出血的风险也没有明显增加。因此，现在大多数学者已经确信，他汀类药物显著减少缺血性卒中发生的同时，并不会显著增加出血性卒中。
他汀类药物治疗已成为缺血性卒中二级预防的一个标准治疗方法。在卒中二级预防中，应把他汀类药物治疗提升到与阿司匹林同等的重要地位，而且应特别强调大剂量他汀类药物强化降脂治疗的益处，并重视有循证医学证据的阿托伐他汀的临床使用。我们清楚地认识到，目前有关缺血性卒中二级预防他汀类药物的治疗还有很多问题没有解决。现在亟待解决的一个主要临床课题是，对于普通的动脉粥样硬化性缺血性卒中或TIA患者，是否把LDL- C水平降至70 mg/dl以下比降至100 mg/dl以下更好？我们应该设计一个大规模的多中心临床随机对照试验来直接回答这个重要的临床问题。
参考文献
1 Sacco RL, Adams R, Albers G, et al. Guidelines for prevention of stroke in patients with ischemic stroke or transient ischemic attack:a statement for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association Council on Stroke: co-sponsored by the Council on Cardiovascular Radiology and Intervention: the American Academy of Neurology affirms the value of this guideline[J]. Circulation, 2006, 113:e409-449.  2 Amarenco P, Bogousslavsky J, Callahan A, et al. High-dose atorvastatin after stroke or transient ischemic attack[J]. N Engl J Med, 2006, 355:549-559.
3 他汀类药物预防缺血性卒中/TIA的中国专家建议组. 他汀类药物预防缺血性卒中/TIA的中国专家建议[J]. 中华内科杂志, 2007, 46:81-83.
4 Adams RJ, Albers G, Alberts MJ, et al. Update to the AHA/ASA Recommendations for the Prevention of Stroke in Patients With Stroke and Transient Ischemic Attack[J]. Stroke, 2008, 39:1647-1652.
5 The European Stroke Organisation(ESO) Executive Com mittee and the ESO Writing Com mittee. Guidelines for Management of Ischemic Stroke and TIA 2008[J]. Cerebrovascular Desease, 2008, 25:457-507.
6 他汀类药物预防缺血性卒中/TIA的中国专家建议组. 他汀类药物预防缺血性卒中/TIA 的中国专家共识(更新)[J]. 中华内科杂志, 2008, 47:873-875.
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9 Amarenco P, Goldstein LB, Szarek M, et al. Effects of Intense Low-Density Lipoprotein Cholesterol Reduction in Patients With Stroke or Transient Ischemic Attack:The Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels(SPARCL) Trial[J]. Stroke, 2007, 38:3198-3204.
10 Iso H, Jacobs DR Jr, Wentworth D, et al. Serum cholesterol levels and six-year mortality from stroke in 350,977 men screened for the multiple risk factor intervention trial[J]. N Engl J Med, 1989, 320:904-910.
11 O'Regan C, Wu P, Arora P, et al. Statin therapy in stroke prevention:a meta-analysis involving 121,000 patients[J]. Am J Med, 2008, 121:24-33.
12 Goldstein LB, Amarenco P, Szarek M, et al. On behalf of the SPARCL investigators. Hemorrhagic stroke in the Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels study[J]. Neurology, 2008, 70:2364-2370.
（收稿日期：2008-10-30）