如何看待糖皮质激素的应用

　　近日，《柳叶刀》（Lancet ）杂志发表研究称，对于免疫功能正常的社区获得性肺炎（CAP）患者，在抗生素治疗基础上应用地塞米松可缩短住院时间。CAP是临床常见且严重威胁人类健康的感染性疾病，约5%～10% 为重症表现。近些年来，虽然在病原学诊断、抗感染治疗及其重症监护领域有了很大进步，但重症CAP患者的病死率并无明显下降。其中一个重要因素可能是因为我们对于感染所导致的炎症反应认识不足，未给予相应的治疗。本期“临床用药”栏目将就CAP患者的糖皮质激素应用问题展开论述。

　　1950年，临床上开始试用糖皮质激素作为治疗感染性疾病的辅助药物。在肺部，糖皮质激素可通过调节肺泡巨噬细胞和中性粒细胞的功能，进而影响肺脏的固有免疫，改善重症感染时肺部的炎症反应，但有撤药后“反跳”和影响血糖代谢等不良反应，因而要严格掌握使用指征及用法。

　　中小剂量使用

　　目前糖皮质激素的应用倾向于中小剂量使用。

　　已有研究证实，在临床重症CAP患者的治疗中使用糖皮质激素（氢化可的松首剂200 mg，继之10 mg/h滴速维持7 天），能改善重症CAP患者的气体交换、肺损伤评分，缩短机械通气时间，但大剂量短期应用不但不能降低病死率，甚至有害。

　　有学者认为小剂量糖皮质激素能减少重症肺炎患者的病死率和住院时间。但目前对于糖皮质激素治疗能否改善生存率仍有争议。多数学者认为，适当应用中小剂量糖皮质激素能改善脓毒性休克患者的预后。

　　近期有研究者发现CAP患者无论是否伴有脓毒症，无论初始疾病的严重程度，出院后仍存在持久的、亚临床、低水平的全身性炎症。因而，糖皮质激素治疗的终点并非临床缓解，而应达到生物学缓解，以预防炎症复发。

　　疗程仍有争议

　　临床上根据使用糖皮质激素的时间，可分为短疗程和长疗程。不同的相关研究中糖皮质激素的给药剂量及时间都有很大差异。对比各研究结果，可发现糖皮质激素的短疗程治疗未能使主要治疗终点有任何获益。而在使用长疗程糖皮质激素治疗的研究中，死亡率等主要指标降低，且有显著性差异。但2008年一项临床研究显示，即使相对长的疗程（11天）仍未能明显改善患者的生存率。因此，目前最佳的治疗疗程仍存在争议。

　　使用中的潜在风险

　　临床医师在使用全身性糖皮质激素时，常担心由于其抑制免疫反应，可能对炎症的吸收造成不良影响，并且可能出现胃肠道出血、高血糖、肌肉无力等不良反应。但至少有两项研究认为，中小剂量糖皮质激素治疗未见明显的全身性不良反应。有研究发现，合并有COPD的重症CAP患者接受糖皮质激素治疗组较对照组生存率高。

　　因此，在患者接受合理抗生素治疗情况下联合糖皮质激素治疗是安全的。

　　小结

　　经分析,在临床实践中对于预计死亡率较高的重症CAP，尤其合并感染性休克、慢性阻塞性肺病（COPD）或哮喘的重症CAP患者在给予有效抗感染治疗同时，辅以全身性中小剂量糖皮质激素治疗可能使患者获益，且得到了美国感染病学会/美国胸科学会（IDSA/ATS）、欧洲呼吸病学会（ERS）等发布的国外最新版指南支持。

　　我国在CAP治疗实践中对是否使用糖皮质激素，一直存有争议。目前仍然存在着未明确诊断和给予有效抗感染治疗情况下，不合理使用糖皮质激素的误区。在临床工作中必须谨慎选择患者，并注意可能出现的并发症。关于糖皮质激素的剂型和疗程，目前多主张应用对下丘脑-垂体-肾上腺轴影响较小的氢化可的松或泼尼松龙治疗7天左右，但新近有研究显示地塞米松（5 mg/d×4）也可取得较好的短期疗效。

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　　糖皮质激素治疗CAP的机制

　　重症肺炎可能同样是一种炎症性疾病

　　重症CAP患者，不仅肺脏局部炎症因子处于高水平，而且全身炎症因子水平也明显增高。细胞因子和炎症介质水平同重症感染和脓毒症相关的器官衰竭及预后乃至患者的临床症状都密切相关。而中等剂量糖皮质激素能阻断重症脓毒症引起的全身性促炎性细胞因子的作用及重症肺炎和急性肺损伤引起的肺部炎症。

　　重症肺炎患者可能存在糖皮质功能不全

　　重症感染可引起下丘脑-腺垂体-肾上腺轴功能不全，临床表现为严重、持续的炎症反应状态。内源性皮质醇产生不足称为危重症相关皮质类固醇激素不足（CIRCI）或相对性肾上腺功能不全（RAI）。重症CAP患者有很大概率存在CIRCI，而对感染性休克患者应用小剂量糖皮质激素，能有效改善CIRCI引起的急性呼吸窘迫综合征。

　　糖皮质激素对血流动力学的影响

　　在脓毒症患者中使用糖皮质激素，对免疫调节、逆转器官衰竭和对于生存率影响的作用不一。糖皮质激素通过增加全身血管阻抗、减少心脏指数和心率从而增加平均动脉血压，且具有调节周围血管张力的作用,对血流动力学的作用有助于改善低灌注和多器官衰竭，从而减少死亡率。

　　（马坚 胡必杰）

　　糖皮质激素的使用注意事项

　　尽量避免使用糖皮质激素的情况

　　对糖皮质激素类药物过敏；严重精神病史；癫痫；活动性消化性溃疡；新近胃肠吻合术后；骨折；创伤修复期；单纯疱疹性角、结膜炎及溃疡性角膜炎、角膜溃疡；严重高血压；严重糖尿病；未能控制的感染（如水痘、真菌感染）；活动性肺结核；较严重的骨质疏松；妊娠初期及产褥期；寻常型银屑病。

　　但是，若有必须用糖皮质激素类药物才能控制疾病，挽救患者生命时，如果合并上述情况，可在积极治疗原发疾病、严密监测上述病情变化的同时，慎重使用糖皮质激素类药物。

　　慎重使用的情况

　　库欣综合征、动脉粥样硬化、肠道疾病或慢性营养不良的患者及近期手术后的患者慎用；急性心力衰竭、糖尿病、有精神病倾向、青光眼、高脂蛋白血症、高血压、重症肌无力、严重骨质疏松、消化性溃疡病、妊娠及哺乳期妇女应慎用，感染性疾患必须与有效的抗生素合用，病毒性感染患者慎用；儿童也应慎用。

　　其他注意事项

　　为防止交叉过敏，对某一种糖皮质激素类药物过敏者也可能对其他糖皮质激素过敏。使用糖皮质激素时可酌情采取如下措施：低钠高钾高蛋白饮食；补充钙剂和维生素D；加服预防消化性溃疡及出血等不良反应的药物；如有感染应同时应用抗生素以防感染扩散及加重。注意根据不同糖皮质激素的药代动力学特性和疾病具体情况合理选择糖皮质激素的品种和剂型。应注意糖皮质激素和其他药物之间的相互作用：近期使用巴比妥酸盐、卡马西平、苯妥英、扑米酮或利福平等药物，可能会增强代谢并降低全身性皮质激素的作用，相反，口服避孕药或利托那韦可以升高皮质激素的血药浓度，皮质激素与排钾利尿药（如噻嗪类或呋塞类）合用，可以造成过度失钾，皮质激素和类固醇类抗炎药合用时，消化道出血和溃疡的发生率高。（摘自 《糖皮质激素类药物临床应用指导原则》）

　　(复旦大学附属中山医院呼吸科 马坚 胡必杰)