金道男士直发器:慎用强效免疫抑制剂——他克莫司（普特彼）

我们是最早研制激素依赖性皮炎系统性治疗的开山鼻祖！我们研发的珂乐激素依赖性皮炎黄金组合是目前唯一可以彻底解决激素依赖性皮炎的综合方案。多年的临床工作发现，近几年激素依赖性皮炎患者显著增多，并且大多与他克莫司有关。所在，在此提醒各位爱美人士，千万不要因为面部难看的“皮炎”滥用他克莫司！！！为了使更多的朋友正确认识他克莫司特此，请您认真阅读本文。
        普特彼（他克莫司软膏）是一种能够抑制局部皮肤免疫反应的药品，在过去的几年中普特彼成功地被用于湿疹的治疗，效果显著。但随着临床应用越来越多，它的毒副作用也逐渐显露出来了。
        我们必须承认，近几年因外用他克莫司软膏引发皮肤损伤，甚至毁容的事件不断发生，笔者就遇到过很多滥用他克莫司导致面部严重损伤的患者，它比激素药物引起的皮肤损伤更加可怕！

    让我们先来认识一下这种强效免疫抑制剂——他克莫司的“历史”

　　他克莫司是从土壤真菌中提取的一种大环内酯类抗生素，具有较强的免疫抑制特性，其药物强度是环胞霉素A的10-100倍，预防各种器官移植所出现的排斥反应的效果优于环孢菌素。

　　1984年，日本藤泽公司（Fujisawa）在日本大阪筑波地区分离出筑波链霉菌，通过酦酵、纯化及分离出Tacrolimus成分。1989年，美国匹兹堡大学Starzl器官移植中心将普乐可复首次在临床试用。1993年，在日本以普乐可复（Prograf）上市。1995年经FDA获准后在多个国家正式使用。目前，普乐可复已广泛的应用于肝脏、胰腺、肾脏、心脏、肺等实体器官的移植中。根据美国匹兹堡大学报告，在使用环孢素无效的援救疗法中，肝移植患者应用FK506 有87％的成功率，而肾移植患者有74％成功率。1999年在中国上市以来，到目前为止，使用过该产品的移植患者累积已超过5000例人数，基本上每个移植中心和单位都应用普乐可复产品。2002年该品的全国医院用药金额为3.4亿元，占整个免疫抑制剂的5.44%；2003年为5.4亿元，占整个免疫抑制剂的8.17%。该品种在全国畅销药品徘名中名列第70位，居免疫抑制剂的第4位。但由于其价格昂贵，大多数患者经济上无法承受，使其应用受限。值得关注的是，该类产品中由安徽金蟾药业独家生产的华蟾素。它是一种治乙肝、抗肿瘤纯中药制剂，现已在北京、上海、广州等地大医院得到普遍应用。

　　全球使用普乐可复的移植患者例数逐年快速增加，97年03月 约 2.2 万，　98年12月 > 5.0 万， 99年12月 > 6.8 万2000年12月 > 9.3 万，2001年12月 > 12.0万。到2002年低，在美国和欧洲等许多国家中， 90%以上的肝脏移植患者服用普乐可复， 60%以上的肾脏移植患者服用普乐可复治疗，90%以上的胰肾联合移植患者服用普乐可复。到去年底，全球已超过15万例移植患者在使用普乐可复产品。

　　他克莫司其应用于临床只有十余年的历史，时间较短。因此，在药理和毒理方面的研究还不够全面，目前发现的他克莫司主要副作用为肾毒性、神经毒性以及对循环系统、消化系统、呼吸系统和心血管系统功能的影响。他克莫司可诱发糖尿病（几率约10％～30％），严重时可引起酮症酸中毒。他克莫司相关高血压的发病率较CsA显著降低。

大环内脂类免疫抑制剂（包括他克莫司和雷帕霉素等）不仅可内服，还可外用，主要是对一些皮肤病比如特应性皮炎、银屑病、扁平苔藓、接触性皮炎和秃斑等均有一定疗效。另外，《关节炎和风湿病》杂志（Arthritis Rheum 2003;48：3328-3337）12月发表一项报告说，免疫抑制剂他克莫司以2或3mg/天的剂量单独治疗活动的类风湿性关节炎（RA）似乎安全、有效，但通常剂量更大改善更大。

他克莫司的免疫抑制作用的原理

　　其治疗作用和毒副作用都是通过抑制细胞增殖的信号传导通道而产生的。他克莫司与特异性胞浆内免疫亲和蛋白（FKBP－12）结合后，抑制T细胞内钙依赖性信号传导途径，从而阻止IL－2、IL－3、IL－4、IL－5以及其他细胞因子如GM－CSF、TNF－α、IFN－γ的转录与合成。体外研究显示，他克莫司可以降低从正常人体皮肤分离出的朗格罕斯细胞对T细胞的刺激活性，同时还可以抑制皮肤肥大细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞释放炎性介质[1-3]。临床资料显示外用他克莫司后其血药浓度很低，其持续时间非常短暂。尚无证据表明长期（1年）外用治疗的成人与儿童患者会出现他克莫司的蓄积。他克莫司主要在肝脏经CYP 3A4代谢。成人和儿童反复外用他克莫司软膏的平均半衰期分别为75 h和65 h。

局部免疫调节剂他克莫司在皮肤病的应用

外用糖皮质激素由于作用迅速且疗效显著，在非感染性的炎症性皮肤病，尤其是皮炎、湿疹类过敏性疾病中得到了广泛的应用。然而这类药物长期外用可能产生皮肤萎缩、毛细血管扩张、色素沉着、口周皮炎以及继发感染等不良反应，如果全身大面积使用，还可造成肾上腺皮质萎缩和全身系统性的不良反应。由于长期以来没有与之疗效相当、也不良反应少的替代药物，所以外用糖皮质激素一直作为皮肤科的首选药而广泛使用。

　　他克莫司的出现似乎可以替代糖皮质激素，成为的外用大环内酯类免疫抑制剂，是从日本发现的链霉菌streptomyces tsukubaens培养液中提取的大环内酯类抗生素，外用制剂为0.03%和0.1%软膏。需要注意的是，任何药物的发现都不是绝对的安全，目前世界上大多数国家对这一药膏的使用都非常慎重，只用于特应性皮炎（AD）。

特应性皮炎（异位性皮炎）是一种顽固性、炎症性的慢性皮肤病，好发于婴幼儿及青少年，发病部位遍及脸、颈、手肘、四肢背侧等，由于患处反复发作且瘙痒难耐，对个人甚至家庭的生活质量可能产生严重影响。在美国的3项临床研究（2项为成年人，1项为儿童）中，使用0.03%或0.1%他克莫司软膏的治疗组中，临床总体评估改善率≥90%的患者比例较安慰剂组高出4～5倍[6-8]。在美国和欧洲的两项长疗程（1年）、开放的临床试验中，对0.1% 他克莫司软膏进行评价，结果均在用药1周内显现疗效，并且在随后的1年时间里病情持续获得改善，未出现长期用药而疗效随之降低的征象。

目前已有报道外用他克莫司软膏治疗的皮肤疾病中，可能有效的包括银屑病、酒渣鼻，斑秃，白癜风，鱼鳞病，结节病，移植物抗宿主病，良性淋巴细胞浸润症等。
    需要说明的是，该药用于临床时间太短，很多毒副作用并不十分清楚，特别是在面部皮肤病、银屑病、酒渣鼻，斑秃，白癜风，鱼鳞病等皮肤病的治疗方面应该慎重，千万不要做了“试验品”。