神经病理性疼痛的药物治疗 【麻醉及疼痛专业讨论版】

《中国麻醉与镇痛》杂志2004-03－235

“神经病理性疼痛”在本质上与“伤害感受性疼痛”有所不同。伤害感受性疼痛由伤害感受器被激活（介导）并沿固定的通路传递电化学冲动到达较高级的背角中枢而引起，其传入有害冲动的调节发生在脊髓水平。神经病理性疼痛则与之相反，其出现可提示体内已有神经组织损害，虽没有固定的通路，但原先存在的通路可能已遭损坏。受损神经元或高级神经元的自然放电，与神经病理性疼痛的发生有着密切的关系，鉴于中枢神经系统的可塑性，这些改变可以持续很久 资料来源 :医 学 教 育网 。尽管伤害感受性与神经病理性疼痛有着上述的基本不同，但各自分担着某些传导、传递和调节生理进程方面的工作。 医学 教育网搜集整理

伤害感受器通过神经系统传递有害冲动，与非伤害性感受器的传递不同。伤害感受器传递有害冲动有两个特点：①刺激阈值比非伤害感受器者高；②有“致敏”可能。致敏是指刺激阈值降低而对该刺激的反应程度增加。末梢伤害感受器和中枢伤害感受器都可能被致敏。
关于中枢致敏或背角神经元反应上调已有较多的描述。兴奋性氨基酸（谷氨酸和天门冬氨酸）和神经肽（P物质、降钙素相关基因肽和神经激肽A）的释放分别激活AMPA和NK-1受体。这些受体的激活可为NMDA受体激活作准备。NMDA受体激活可以耦联释放第二信使，从而引起脊髓背角内广动力范围型神经元改变。这些改变包括激发加大和持续时间增加，激发阈值降低和感受区域扩大，其影响可引起长时间强化，从而导致慢性疼痛状态的产生[1]。
目前用于治疗神经病理性疼痛的药物已有较多，本文从疼痛发生机理出发，探讨治疗神经病理性疼痛的较适宜药物。采用抑制末梢和（或）中枢致敏的药物，以及调节下行抑制系统的药物，可以治疗神经病理性疼痛。下文将可能有效的药物进行机械分类，期望对大量模糊的认识得到进一步了解。

1 抑制外周致敏的药物 资料来源 :医 学 教 育网

除新颖的膜稳定剂oxcarbazepine外，多数属于较为古老的药物，藉其通过某种方式影响钠通道，同时伴以其它电生理镇痛机制而生效。
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1.1 苯妥英钠通过改变钠、钙、钾离子流过各自的通道而稳定细胞膜。有报道苯妥英钠可刺激纤维母细胞，从而引起牙龈增生、叶酸缺乏和维生素K、D缺乏性贫血和神经病变，还可抑制胰岛素分泌而引起高血糖症。苯妥英钠如同其它膜稳定剂一样，可引起多毛症、共济失调、复视和恶心呕吐等合并症[2]。 资料来源 :医 学 教 育网
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1.2 卡马西平通过改变钠、钾离子流而稳定细胞膜。有趣的是，其结构与古老的三环类抗抑郁药－丙米嗪（imipramine）相似,是当前被重用的一种膜稳定剂，但有可能引起严重副反应，如肝功能障碍和全血细胞血质失调。因此，在使用卡马西平时应监测全血细胞计数和肝功能检查。卡马西平还可引起共济失调、皮疹、镇静、复视和恶心[2]。
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1.3 Oxcarbazepine一种新颖的膜稳定剂，减缓钠通道的恢复速率，限制反复激发末梢神经元，也影响高阈值的N型和P型钙通道；通过谷氨酸传递的减少可抑制中枢高敏[3]。Oxcarbazepine的结构与卡马西平相关，属酮基类似物，但两者的药物代谢是不同的。Oxcarbazepine通过细胞溶质酶代谢而形成一水化物衍生物，具有药理活性，但已不引起酶诱导。卡马西平通过氧化形成环氧化物，其副作用与此有关[3]。Oxcarbazepine用于疼痛治疗的研究，目前尚未获得FDA认证。零星的报道指出，Oxcarbazepine用于疼痛治疗是有效的，病人容易耐受，副反应较小，因此引人关注。
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1.4 拉莫三嗪（lamotrigine）通过阻断电压门控钠通道而抑制末梢神经元致敏，也通过减少中枢神经递质如谷氨酸、天门冬氨酸、乙酰胆碱和γ-氨基丁酸（GABA）的释放而抑制中枢超敏化。具有皮疹副作用，发生率为5%，采取缓慢滴注用药可降低其发生率。有些病人的皮疹并不集结，是否能继续使用，有待进一步研究。较严重的并发症有发热、关节痛和嗜酸性粒细胞增多，罕见的并发症有Stevers-Johnson综合症。当拉莫三嗪与丙戊酸（valproic acid）合用时，皮疹发生率降低。其它与拉莫三嗪相关的副反应有头痛、恶心、呕吐、复视和共济失调[4]。拉莫三嗪与某些药物之间存在着明显的相互作用，与苯巴比妥、苯妥英钠或卡马西平合用时，酶诱导增强，拉莫三嗪的代谢加速。因此，在合用时拉莫三嗪剂量需加大。丙戊酸减慢拉莫三嗪的代谢，因此其剂量可减少。
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1.5 托吡酯（topiramate）是新型膜稳定剂，影响末梢神经致敏，明显影响电压门控式钠通道，也有中枢作用，其机理为：①影响谷氨酸盐的传递；②通过与非苯二氮卓类受体的相互作用，增强GABAA受体作用。托吡酯用于治疗神经病理性疼痛是有前途的，但许多随机、双盲对照研究的结果是相反的，且可引起体重减轻。托吡酯用于治疗偏头痛可能是有效的。有关托吡酯的适应症问题正在研究之中。
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1.6 美西律（mexiletine）美西律与利多卡因属同类药，与局麻药一样会影响钠通道，但用于治疗神经病理性疼痛的结果是多样的或令人失望[5]，且有导致心律失常的风险。美西律总剂量不应超过10mg/kg，对标准治疗无效或不能耐受的病人最为适应。美西律用于治疗神经病理性疼痛时，提倡先使用局麻药静脉持续输注治疗，然后将口服美西律作为后续治疗的一种方法。在神经病理性疼痛的临床治疗和实验研究中，施行局麻药治疗已有很长的历史，常用药物有利多卡因或2-氯普鲁卡因（2-choloroprocaine）[6]。目前对大量静脉局麻药的治疗，尚未建立药代动力学模型，因此，在治疗中需要监测局麻药毒性，特别对中枢神经系统毒需要严密监测，常见的症状有口干、不孕和眩晕。对已服用妥卡尼（tocainide）治疗的病人，如果再使用妥卡尼静脉滴注，待达到镇痛程度时常会出现全血细胞减少和间质性肺炎副作用。因此，有人推荐采用美西律较好。

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1.7 经皮吸收利多卡因贴剂（5％）用于治疗神经病理性疼痛的效果可称满意。贴剂大小为10×14cm2 ，内含水化利多卡因700mg。可根据病人疼痛面积的大小，剪下相同面积的贴片再予使用。只能用于完整的皮肤，以防止全身血药水平过高。每日最多使用3次贴片，每贴12h后，需停用12h后再贴。贴剂中的利多卡因可穿透表皮至真皮层，通过阻滞钠通道，降低受损传入神经活动，达到镇痛效果，但不伴有感觉迟钝或感觉缺失。许多病人对正常的刺激如触摸或温度，不致引起疼痛，但对于神经病理性疼痛病人则可能引起异常的疼痛反应。因此贴膜本身对这类病人也可能成为机械刺激源。贴片中的利多卡因吸收入血的量，与贴片的应用持续时间和覆盖面积有关。按上述用药方法，约有3%±2%的利多卡因被吸收入血。最高的利多卡因血药水平可达0.1μg/ml。利多卡因贴剂的副反应很少，故病人容易很好耐受。最常见的副反应是皮疹（5.7%），但多数属轻微，且为时短暂。利多卡因贴剂用于治疗带状疱疹后遗神经痛的研究正在进行中，无疑是一个很大的进展[7]。

2 下行抑制性输入的调节药
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下行抑制性输入的调节药即抗抑郁药，包括三环类抗抑郁药物（tricyclic antidepressants，TCAs）、杂环类抗抑郁药（heterocyclics）、5-羟色胺特异性重吸收抑制药（serotonin-specific reuptake inhibitors，SSRIs）、单胺氧化酶抑制药和锂药。
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2.1 三环类抗抑郁药物（TCAs）是临床最常用的古老抗抑郁药，由三个环组成，置换反应发生在中间环。杂环类抗抑药是第二类较古老的抗抑郁药，结构中不含三环。三环类药和杂环类药的镇痛和抗抑郁效应是通过阻断突触前5-羟色胺和肾上腺素的再摄取而获得。SSRIs是新颖抗抑郁药,副作用相对较轻,用于治疗抑郁症无疑一个巨大进步,但用于治疗神经病理性疼痛的效果则相对较差[8]。单胺氧化酶抑制药用于治疗神经病理性疼痛，已证明无效。抗抑郁药用于疼痛治疗，最好只限用于心理健康的病人。锂药在预防偏头痛方面的效果一般较好，但用于治疗神经病理性疼痛的效果则甚小。
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2.2 与对杂环类抗抑郁药的研究，目前对三环类抗抑郁药的研究较为透彻，但用于治疗神经病理性神经痛都认为是有效的。TCAs结构上的母体化合物叔胺基被代谢成季胺后，其副反应减少。如阿米替林被代谢为甲阿米替林（nortriptyline）；丙米嗪（imipramine）代谢为地昔帕明（desipramine）后，其副反应都比其母体化合物者为小。奇怪的是，所有三环类药物都引起镇静作用，但地昔帕明则可出现异常兴奋。因此，地昔帕明不适用于失眠症病人。
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2.3 三环类抗抑郁药实质上是儿茶酚胺重吸收泵的抑制剂，并阻滞5-羟色胺和去甲肾上腺素重吸收。三环类抗抑郁药的镇痛作用可在用药后即时产生，而其抗抑郁作用一般都在用药后1～4周才能见效。因此，在治疗神经病理性疼痛时有可能采用快速滴注TCAs治疗，但快速滴注的副反应无疑会变得更明显。在治疗神经病理性疼痛时，达到镇痛效果的血药水平，与抗抑郁作用的血浆水平无关。病人口服TCAs后，其清除速率有个体差异性，因此，达到血药水平的变量各人也不同。有关三环类抗抑郁药应用中，欲达到镇痛作用的血药水平概念是错误的。但是，监测血浆或血药水平还是需要的，因为可以及时发现其潜在毒性。TCAs用于治疗情感障碍的剂量范围已较明确。
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2.4 三环类和杂环类抗抑郁药具有一定的副反应，由此也限制了它们在疼痛治疗领域的应用。常见的副反应包括口腔干燥、视觉调节障碍、便秘、尿潴留和胃排空减缓，其机理与①抗胆碱能影响；②抗组胺作用；③α1-肾上腺素能阻滞等有关。以胆碱能的影响最为常见，病人往往长时间存在口干，但可以忍受。三环类抗抑郁药禁用于闭角性青光眼病人，对良性前列腺增生病人有可能加重尿潴留，需加注意。三环类抗抑郁药最常见的副反应是镇静，继发于对H1受体的阻滞，但在长时间应用后病人可适应这种镇静，就像适应口干一样。因为其抗α1-肾上腺素能受体阻滞作用，有可能发生直立性低血压，但比较罕见，通常都发生在老年病人。其它的副反应有对光敏感、黄疸及体重增加。

3 阿片类药

阿片受体可分μ、β和κ几种类型。对阿片受体的影响是由许多第二信使系统所介导，一致认为属抑制性，可增加钾离子流，或减少钙传导，从而导致兴奋性神经递质的释放减少。有关阿片类药是否适用于神经病理性疼痛的治疗问题，至今一直存在着争议。较长时间来认为，阿片类药不适用于神经病理性疼痛治疗。但有少数双盲法临床观察则认为采用阿片类药治疗有效[9]，但仅是描述性的，其资料也嫌勉强，因此不足以评估阿片类药治疗神经病理性疼痛的相应价值。目前认为阿片类药在治疗神经病理性疼痛方面可以生效，但不宜列为首选用药。
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3.1 吗啡Rowbotham等对带状疱疹后神经痛病人施行利多卡因和吗啡静脉输注治疗，采用随机双盲法研究，结果是利多卡因和吗啡可降低疼痛强度，缓解疼痛，值得注意的是，其异常疼痛也随之消失[22]。
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3.2 氧可酮（Oxycodone）氧可酮是一种麻醉性镇痛药。Watson等对50例带状疱疹后神经痛病人应用氧可酮治疗，采用随机双盲8周的交叉试验，每周增加剂量，至最大30mg/12h，结果是氧可酮可缓解所有类型的疼痛，但有一定数量病人出现便秘、恶心和镇静等副作用[23]。
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3.3 曲马多（tramadol）是一种新型的μ受体激动剂，其效应强度比吗啡小1/5～1/10，与唛啶（meperidine）的强度相似。曲马多系通过非阿片类受体介导，抑制5-羟色胺和肾上腺素重吸收，从而产生镇痛作用。曲马多的镇痛作用主要来自对儿茶酚胺泵的抑制，使用纳洛酮仅能拮抗其30%的效应。有一份多中心的随机双盲对照试验指出，曲马多对131例糖尿病神经病理性疼痛治疗有效，滴定曲马多的剂量每天至400mg，疼痛强度明显下降，生理和社会功能也有所提高。曲马多有明显的副反应，15%病人出现便秘、头昏；也可诱发癫痫发作；与抗抑郁药合用时，也可诱发癫痫。

4 抑制中枢致敏药  
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4.1 加巴喷丁（gabapentin）用于治疗神经病理性疼痛，是一个很大进展，证明有效，真正的优点在于副反应较少，其作用来自于电压依赖性钙通道效应的介导，但其结合与疼痛消失之间的因果关系尚未确立。加巴喷丁也可引起钠通道阻滞。加巴喷丁与GABA的结构相似，但并不与GABA受体结合，可影响GABA的合成和释放，但不影响GABA的重吸收和代谢。此外，GABA拮抗剂不影响加巴喷丁对抗异常疼痛的效应；加巴喷丁与NMDA受体之间也无相互作用。加巴喷丁减轻疼痛的作用机制仍然未明，可能与电压依赖性钙通道结合有关[12]。口服加巴喷丁的吸收率很高，因其血浆蛋白结合率很低（<3%）。潜在的药物相互作用也较低。它具有穿透血脑屏障相当强的能力，口服给药后脑脊液（CSF）中的药物浓度接近血浆浓度的20%。加巴喷丁以原型从肾排泄，因此对肾脏疾患病人的使用应该小心。加巴喷丁在镇痛方面存在封顶效应，这与肠内主动转动泵对加巴喷丁的吸收速率存在着限制有关，如果已经达到饱和程度时，增加加巴喷丁剂量也不会增加其效果。加巴喷丁的副反应较少，头昏较为常见，引起镇静、共济失调、胃肠功能失调或疲劳，有不到1%的病人可出现焦虑（或发作恐慌）和胸痛。
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4.2 阿片类药的异构体左旋异构体对镇痛有效，而右旋异构体的活性则小许多倍。某些右旋异构体是NMDA拮抗剂，则有一定的镇痛作用。
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4.2.1 右美沙芬（dextro-methorphan）是镇咳药，是阿片类镇痛药左吗南甲基乙醚（methylether of levorphanol）的右旋异构体，用于治疗糖尿病神经病理性疼痛治疗，经验证具有镇痛效果，其剂量可增加至每日960mg，平均剂量为381mg/天，疼痛可每天减轻24%，其不良反应有镇静、头昏和头晕[13]。
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4.2.2 美沙酮是右旋异构体，具有NMDA拮抗作用，与其他阿片类药相比，欣快感相对不存在。但由于它常被用于静脉注射戒毒而遭到社会排斥。因此，在美国生产的美沙酮为消旋混合物，在欧洲则生产其左旋异构体。
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4.2.3 肉毒杆菌毒素A型血清是治疗神经病理性疼痛的新型神经调节剂。肉毒杆菌毒素A型血清与胆碱能末梢受体结合，减少内在化轻链及SNAP-25蛋白分裂，抑制突触前神经末梢释放乙酰胆碱。近年发现，肉毒杆菌毒素A可抑制突触前多种神经递质的释放。肉毒杆菌毒素A型血清还可抑制中枢致敏，曾用于治疗带状疱疹后遗神经痛证明有效[14]。

5 其他机制的镇痛药  
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5.1 丙戊酸钠或2-丙基戊酸有其单独的镇痛机制，抑制GABA氨基转移酶。丙戊酸钠是一种老药，已广泛用于情感性疼痛治疗。丙戊酸钠与肝氨基转移酶有关，偶可引起肝功能衰竭。较常见的不良反应有镇静、共济失调、震颤、皮疹和脱毛；胃肠道症状于用药之初可出现，但继续用药后可以改善[32]。
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5.2 氯硝西泮（clonazepam）是一种苯二氮卓类药物，可单独用于治疗神经病理性疼痛。如同所有苯二氮卓类药一样，可阻滞氯通道受体而增强GABA受体的结合或活性[15]。它是一种促睡眠药，可用于解除沉湎于其它苯二氮卓类药成瘾的病人。与所有苯二氮卓类药一样，可引起脱抑制，如果突然停药可产生戒断综合症。其它副反应与苯二氮卓类药相似。
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5.3 胡椒素（capsaicin）从胡椒植物中提取出，可耗竭突触前囊泡中的P物质。胡椒素可制成乳膏（0.75%）用于皮肤涂搽，证实镇痛有效。主要的副反应为严重烧灼感。
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5.4 左旋多巴用于治疗糖尿病性神经病理性疼痛，发现用药二周后，症状明显改善[16]。

6 总结

目前已有多种治疗神经病理性疼痛的药物可供选择。用药前应从疼痛发生机制着手，探讨和选定合适的镇痛药物。如果出现副反应，可改用另一种相同机制的药物。如果治疗无效，则可改用另一种镇痛机制的药物。这样，就可以为任何病人制定出一个合乎理论基础的治疗方案。