设备型号英文缩写:Nature揭示神奇的“长寿药”

近日来自美国加州诺瓦托巴克老年研究所的分子遗传学家Gordon  Lithgow领导的科研小组在新研究中证实随着衰老，机体内可能会累积一些畸形的蛋白。研究人员利用一种称为硫代黄素T（又称碱性黄1）的化合物在线虫模型中识别了这些毒性蛋白质碎片，改变了细胞的天然和蛋白质再循环系统。新研究发现或可推动研究人员开发出老年性疾病的新治疗策略。研究论文发表在最新一期的《自然》（Nature）杂志上。   

        人体最基本的结构与功能单位是细胞，而细胞则主要是通过蛋白质来执行复杂的任务，延续人体机能。蛋白质在细胞环境中通过正确的折叠形成特定的空间结构是蛋白质发挥正确生物学功能的基础。而在某些时候蛋白质发生错误的折叠，错误折叠的蛋白质无法正常地发挥功能，甚至可有可能发生积聚而对细胞造成损伤。为了防止错误折叠蛋白积聚，细胞通常会通过分子伴侣（chaperones）促使这些错误蛋白解折叠，或通过蛋白质降解途径促使这些蛋白降解。

      “近年来越来越多的研究数据表明蛋白质错误折叠可能是导致衰老的重要机制之一，”美国西北大学的分子生物学家Richard  Morimoto说道。

        硫代黄素T是目前实验室常用的一种染料化合物。在研究之初，Lithgow实验室的成员Silvestre  Alavez只是想用硫代黄素T对线虫内的β-淀粉样蛋白团块染色。过去的研究表明阿尔茨海默症的患者大脑中有大量β-淀粉样蛋白沉积，有可能是导致阿尔茨海默症的重要病因。然而当Lithgow发现硫代黄素T处理的秀丽线虫不生成β-淀粉样蛋白时，他开始猜想这种化合物是否能延长线虫的寿命。

        在进一步的研究中，Alavez发现小剂量的硫代黄素T促使78%的线虫延长了寿命。未接受硫代黄素T处理的线虫均在20天内死亡，而超过80%的食用最佳剂量硫代黄素T的线虫在20天后仍生存良好。然而值得注意的是，研究结果显示大剂量的硫代黄素T表现出了有毒效应，反而缩短了线虫的寿命，这表明仍需仔细地估量硫代黄素T的给药剂量。

        在接下来的研究中，Lithgow和  Alavez发现硫代黄素T延长寿命的效应有可能并不仅仅是通过对β-淀粉样蛋白的作用。Lithgow等在线虫中引入了一些突变，这些突变可引起肌肉蛋白发生错误折叠，并可特定的温度下导致线虫瘫痪。在自然情况下也可在衰老的线虫中看到这类错误折叠蛋白形成的毒性积聚物。研究结果表明硫代黄素T可显著减少突变线虫中这些毒性蛋白的积聚。

    “我们认为硫代黄素T有可能是通过某些机制促使错误折叠蛋白稳定化，并诱导细胞清除了这些蛋白，”Lithgow说：“我们在研究中发现当线虫中缺失与蛋白质降解相关的重要基因时，即使给予硫代黄素T也无法延长线虫的寿命。”

        马萨诸塞州总医院的神经学家Rudolph  Tanzi对这项工作给予了高度评价，将其称之为“极酷的实验”。“科学家们通常都将研究焦点集中在错误折叠蛋白例如β-淀粉样蛋白的积聚上，因为它们在大脑中形成了可见的斑块。直到后来科学家们才逐渐意识到还有更小的细胞团块对细胞产生了极大的损伤效应，”Tanzi说：“这一研究发现已跨越了阿尔茨海默症的研究范畴，或将揭示出过去在病理切片中无法显示的大量的蛋白质积聚物。”

    “找到与硫代黄素T具有相同效应的药物将有利于推动进入临床，”Lithgow说：“目前我们的研究小组已发现了一些类似的化合物其中包括姜黄中的一种成分，证实它们也能够延长线虫的寿命。这些可激活细胞蛋白质再循环信号途径的化合物或可帮助用于治疗老年性疾病。”


        据《自然》网站3月30日报道，日前，美国加利福尼亚巴克研究院发现，化学药品硫黄素T能给引起老年痴呆症的畸形蛋白质β淀粉样蛋白(βamyloid)团块染色，开启细胞的蛋白质回收系统，处理掉体内的有毒垃圾，延缓衰老进而延长生命。           

　　虽然蛋白质在细胞运作过程中至关重要，但有时它会形成错误的三维形状，称为蛋白质错误折叠。蛋白质错误折叠后不仅无法发挥正常功能，还会堆积起来阻碍其他细胞系统，成为畸形的垃圾蛋白。为避免错误折叠，细胞实施了一种叫“分子伴侣”的监督措施，将畸形蛋白质重新折叠，或将极端畸形的蛋白质分解，以免造成潜在危险。

　　蛋白质错误折叠会随着年龄增长越来越高，造成神经退行性疾病等各种老年病。领导该研究的加利福尼亚诺瓦托巴克研究院分子遗传学家戈登·里斯格表示，如果某种药物能识别错误折叠的垃圾蛋白质，并示警细胞开启自然修复和蛋白质回收系统，就能治疗衰老引起的疾病。

　　研究小组以一种名为Caenorhabditis  elegans的线虫为实验对象，饲喂不同剂量的硫黄素T对比后发现，少量的硫黄素T能将线虫的寿命延长78%。没有接受硫黄素T的线虫20天内全部死去，被饲喂适当剂量硫黄素T的线虫中有超过80%在20天后仍然活着，但太大剂量因有毒反而会缩短线虫寿命。此外他们还发现，如果缺乏一种重要的基因来处理畸形蛋白质，线虫即使食用了硫黄素T也不会活得太久。         

　　里斯格和同事认为，由于这种线虫在实验室中不会产生β淀粉样蛋白，硫黄素T除能识别出畸变的β淀粉样蛋白外，还能识别出所有的畸形蛋白质团块。比如由于肌蛋白错误折叠造成的变异，会在一定温度下使线虫变得麻痹，而硫黄素T能逆转这种变异的不良影响。研究人员还发现，同龄线虫在饲喂硫黄素T后其体内毒物累积显著降低了。   

　　里斯格说，他们还发现与硫黄素T类似的化合物也能延长线虫的寿命，包括一种从香料姜黄根中提取出的成分。如果把这些化合物用于临床，将扩展细胞的蛋白质回收路径，有助于治疗老年痴呆症等老年疾病。