如何战胜衰老

　　美国国家衰老研究所里，一只暮年小鼠，在服用一种神奇的化合物后，正在“跃跃欲试”。在之后的的耐力试验中，它成功地“战胜”了年轻小鼠。千百年来，人类追求长生不老的愿望，似乎在这里得到了某种实现。

　　无论西方寻找“青春之泉”的探险，还是东方千奇百怪的“炼丹术”，今天听起来都近乎荒诞和无望。近代科学诞生以来的种种研究努力大多收效不彰。然而，从1990年代中后期至今，抗衰老学科再次繁荣，科学家们开始尝试去揭开衰老的生物化学机理。尽管严谨的现代科学认为，衰老无法“抵抗”，只能“延缓”，但从美国威斯康星先进的遗传学实验室，到中国广西边远的长寿村，他们依靠一股从“基因天书”中破解长寿密码的冲动，依然在为人类寻找“青春药片”。但21世纪的“长生不老”理念已经改变：幸福人生的终极理想不再是“不老”，而是“健康的老去”。

　　Sirt 3——人类抗衰老的新希望

　　早在上个世纪30年代，科学家就研究发现，节食(即所谓“卡路里限制”)能够延缓动物的衰老进程，延长寿命。今天，中国赴美的博士后研究人员余巍和他的美国导师丹奴的研究，第一次证明了一种叫做Sirt 3的神奇的酶可以延缓哺乳动物的衰老进程。而现代基因技术让科学家发现了节食抗衰老的秘密，就在于激活了哺乳动物体内的一种包括Sirt 3在内的名为sirtuin的酶。如果能够进一步寻找到激活这种酶的药物，我们也许在某一天，有望拥有人类几千年来梦寐以求的“不老灵丹”  

　　本刊记者/安然(发自美国)

　　端详镜子里的自己，你可以看到什么是衰老：鬓角的白发、额头的皱纹、下垂的眼袋、松弛的下颌…… 然而，这些看得见的衰老，并不是事实的全部。

　　美国的梅奥诊所(Mayo Clinic)可不是什么街边小铺，而是全世界最大的非营利性连锁医疗服务机构。根据梅奥专家组研究推出的人体衰老进程，女性19岁半就开始长出第一条皱纹；人的肺活量从20岁开始下降；骨质从35岁就开始流失；过了40岁，人体的肌肉在体重中的比例开始以每年0.5%到2%的速度减少；40岁以后，神经细胞将以每天1万个的速度递减，从而使记忆力及大脑功能减退；人的舌头上最初分布的大约1万个味蕾，到60岁后可能减半，味觉和嗅觉因而逐渐衰退；男性到65岁时，有25%的人会有勃起困难……   

　　衰老，你听得见吗？

　　梅奥专家组的这张“衰老进度表”描绘了人体不知不觉的老化过程。然而，一款新的苹果软件却能够让你直接检验人体的衰老变化。这款名为“诡秘音调”(Stealth Tone)的小玩意儿可以用来见证你是否真的“老了”：当你用iphone下载并打开“诡秘音调”以后，它能根据你的设置而发出特定频率的声音，这个频率对应着一个年龄，凡是在那个年龄以下的人，都能听到一种令人抓狂的刺耳声音；而对于那个年龄以上的人来说，无论将手机拿到离耳朵多近的地方，都听不到任何动静。如果在别人得意地向你模仿“诡秘音调”的时候，你却发现自己今生再也听不见那种声音了，此时你是否会对衰老有一种别样体会？

　　在美国威斯康星大学麦迪逊分校医学院的一座老楼里，来自中国的博士后研究员余巍身穿白大褂、戴着乳胶手套，一边小心翼翼地往试管里加药，一边对《中国新闻周刊》记者解释“诡秘音调”的原理，“理论上，人耳可以感受到频率范围在20赫兹到20000赫兹之间的声波，但是，随着人体的衰老，通常会对4000赫兹到8000赫兹的高频声音逐渐失去听力。”

　　留着平头、面孔白净的余巍为人内向，但谈起他的研究却滔滔不绝。他在与同事们一起进行的抗衰老机制研究中，正是把“年龄相关的听力丧失”作为判断哺乳动物衰老的重要标志。在对小鼠进行刺激时，他们所使用的“脑干听觉反应记录仪”就像是动物版的“诡秘音调”——两者具有相同的作用原理。

　　神奇的Sirt 3

　　去年11月，余巍在生化学家约翰·丹奴(John M. Denu)教授的指导下，与该校衰老研究所的染谷(Shinichi Someya)、普罗拉(Tomas Prolla)等人合作，在生物医学领域顶尖级的杂志《细胞》上发表论文，证明一种叫做Sirt3的酶可能在延缓哺乳动物衰老的过程中扮演重要的角色。在全球媒体的大量报道中，有人认为，他们的这一研究结果最终可能引导研发出能够激活Sirt3的药物，从而延缓衰老的过程。《细胞》杂志在配发一篇活泼的专文推荐这项研究时，使用的题目就叫做——《你能听得见吗？》

　　威斯康星大学衰老研究所的实验室里有一群从外表看起来没有什么区别的小鼠，可是这些小鼠从一出生开始就受到不同的“待遇”：研究人员对它们中的一部分给予正常的喂食，而让另一部分长期处于“挨饿”的状态——只给予它们正常饮食标准三分之一的热量。

　　“如果从婴幼时期开始就坚持这样的饮食，小鼠会感到正常，它们并没有‘挨饿’的感觉。”余巍把对小鼠这样的处理叫做“卡路里限制” (Calorie Restriction)，这是他们对实验小鼠采取的一种特殊措施。当这些小鼠被喂养12个月以后，再用特定频率的仪器对它们进行声音刺激时，这些从外观上看不出什么差别的小鼠却出现了不同的反应：根据“脑干听觉反应记录仪”的记录，正常喂食小鼠“听不到”的高频声音却能够被卡路里限制的小鼠“听得到”，这个现象说明：卡路里限制的小鼠的衰老过程被延迟了。

　　“小鼠12个月大小的时候就进入了老年期，相当于人五六十岁的年龄，”余巍说，“小鼠的生命周期短，而基因结构以及各种慢性病的病理状况却和人相似，所以它们是科学研究最好的实验对象。”

　　节食可以长寿 

　　“卡路里限制”能够延长寿命的现象是由美国康奈尔大学的克里夫·麦凯(Clive McCay)首先最早观察到的。就在美国处于大萧条时期的1934年，这位营养学家在经过了4年的研究之后，发现那些长期处于饥饿状态的大鼠的寿命有明显的延长。那年1月，麦凯把这一研究结果写成短文发表在《科学新闻通讯》上，这对于当年那些饿着肚子排队领取救济粮的人们来说，不知道是否会是一种安慰。

　　“就在这条马路对过的那座楼里，有一群著名的猴子，”约翰·丹奴教授用手指着窗外对《中国新闻周刊》记者说。从窗户远远望去，威斯康星大学校园里各式古典风格建筑矗立在冰雪覆盖的曼多塔湖畔，而这位年轻的生物化学家的办公室却现代风格十足。从威斯康星大学生物分子化学系教授，变成威斯康星“发现研究院”表观遗传学实验室首席科学家，余巍的这位指导教授，最近因为发表在《细胞》杂志上的那篇文章而成为媒体的宠儿。

　　丹奴所说的猴子是生长在威斯康星大学全国灵长类动物研究中心的一群恒河猴，那里的科学家在长达20年的时间里，分别以正常饮食和卡路里限制饮食为标准对其进行喂养和研究。长期跟踪研究的结果是，它们从身体内部的代谢情况、疾病的发生到外形的衰老都表现出明显的不同，那群长期“挨饿”的猴子各方面的代谢和衰老过程都明显减慢，而且身体也保持得更加健康。这项研究的报告在2009年发表时，成为轰动一时的新闻，其中两只恒河猴的对比照片还登上了《科学》杂志。

　　“这也是继酵母、果蝇、蠕虫和鼠类等动物之后，最为接近人类的动物被证明低热量饮食的确能够延长寿命。”不过，丹奴话锋一转，“作为人类，谁又能为了长寿而忍受少吃三分之一的食物呢？反正我贪吃，我做不到。”

　　实际上，丹奴、余巍以及他们的合作者对小鼠所进行的研究，并不是为了重复已经被反复证明了的那个事实，而是为了发现卡路里限制饮食能够延长寿命这一现象背后的机理到底是什么。一旦揭开了这个秘密，就可能通过开发新的药物来模仿卡路里限制的效果，实现延缓衰老和促进长寿的目的，或者，至少可以减少常见的慢性老年疾病(如癌症、糖尿病、老年性痴呆、帕金森氏病等)的发生。虽然已经有“美国卡路里限制协会”的会员们不惜冒着营养不良、骨质疏松、抵抗力下降、月经不调和不孕不育的风险而坚持长期低热量饮食，但毕竟大多数人还是会像丹奴那样，不会情愿依靠“挨饿”来实现长命百岁的愿望。

动物实验表明衰老过程仅30%基于遗传

　　现代“炼丹术”兴起？

　　无论如何，卡路里限制带来的确切效果都在激发人类重新寻找“青春之泉”的热情。除此之外的另一个重要因素是，基因科学技术的发展让科学家从一份样本中就能够筛选出成千上万的基因，然后把这些基因和生物体的不同功能联系起来。这样一来，研究人员就更容易利用这些技术，从生命延长的现象背后寻找出复杂的原因来，在此基础上研究出药物来模仿自然的过程，达到延长生命的目的。

　　从1990年代后期开始至今，寻找能够模仿卡路里限制效果的化合物，犹如现代“炼丹术”一般吸引着科学家，同时也让抗衰老科学这个从前被看做“边缘学科”的领域开始繁荣，进入到一个尝试揭开衰老的生物化学机理的阶段。丹奴说，“坦率地讲，我不希望把我的研究归纳为抗衰老科学，我的研究集中于衰老背后的科学道理是什么。作为一名科学家，我愿意做一名领跑者，而不是跟随者。”

　　在很长一段时间里，有关长寿和抗衰老的科学研究常常以声名狼藉而告终，因为太多模棱两可的科学概念很快就被生吞活剥地转变成贩卖保健品的噱头。及至今日，虽然仍有人为了活得更好、活得更长而吃维生素、喝银杏茶、坚持“饭后百步走”…… 可是很少有人再对“长命百岁”这个目标真的抱有期望。可是如果你亲眼目睹了美国国家衰老研究所(NIA)里的那些老年小鼠在服用一种化合物后，在耐力试验中“勇猛战胜”年轻小鼠的场景，你可能开始有一点信心，会觉得人类拨慢“生命时钟”的愿望并不完全是虚无缥缈的幻想。

　　目前，全世界已有多家实验室证实某些化合物能够显著延长动物的寿命。最顶尖的科学杂志《科学》《自然》《细胞》几乎每个月都有抗衰老科学领域的重要论文发表，这使得老年医学专家对用药物延缓人体衰老、延长寿命开始抱有信心。哈佛大学医学院的生物化学教授大卫·辛克莱尔(David Sinclair)甚至吸引风险投资，成立了一家以“开发革命性的抗衰老药物”为目标的制药公司。这位既年轻又有魅力的科学家几乎成为抗衰老科学的形象代言人。早在2003年，辛克莱尔就成为世界各地的头条新闻。他宣布，红葡萄酒中一种名为“白藜芦醇”的成分可以延长酵母菌的寿命。他认为，该化合物能够模仿卡路里限制的效果，其原理就是能够激活一种名为sirtuins的酶。

　　延寿：几年，或几十年？

　　实际上，丹奴、余巍及其合作者最近所做的研究之所以引起广泛的兴趣，正是因为他们提出sirtuins这种酶的家族七个成员中的一个——Sirt3有抗衰老的作用。最早发现sirtuins能够导致卡路里限制效果的麻省理工学院教授莱昂纳多·瓜伦特(Leonard Guarente)等人发现，这种酶能够提高生物体利用能量的效率，使卡路里的消耗刚好处在维持生命的最佳水平。瓜伦特此后很快和人合作创办了一家以“仙丹”命名制药公司，并一度成为“将老龄化研究转化为抗衰老药物的领先商业力量”。

　　尽管当初只在酵母菌中证明了这一点，辛克莱尔仍把控制sirtuins的基因称为“生存基因”，认为这种酶一旦被激活，将能延长30%的寿命。丹奴等人的研究则首次在哺乳动物(小鼠)中对此提出了明显的证据，这显然是一次实质性的进步。

　　在美国国家衰老研究所(NIA)参加耐力试验的那些老年小鼠之所以能够胜出，正是由于吃了能激活Sirt 3酶的白藜芦醇。然而就在辛克莱尔和他的药物吸引了媒体的关注和投资者们的想象力以后，一些科学家也开始提出质疑。丹奴也认为，仍有更多的工作需要做，以加深对这种药物的理解。

　　和其他科学领域相比，抗衰老研究领域似乎更常出现荒唐和失败的例子，一个世纪以前，科学界甚至有人试图把年轻人的血液输到老年人体内，还有科学家向自己身体里注射动物睾丸的提取物来寻求“再青春”。而眼下围绕着sirtuins的争议更加映衬出，将有关衰老进程的科学发现转化成有用的药物是多么困难的事情！实际上，很多颇具前景的抗衰老候选药物后来都在哺乳动物身上试验时失败了。

　　尽管如此，科学界仍然不乏乐观主义者。就在几个月前，俄罗斯莫斯科州立大学教授弗拉基米尔·斯库拉切夫(Vladimir Skulachev)高调宣布，他研发的一种能够让人的寿命延长几十年的抗衰老药将在两年以后上市，他的这一说法还得到洛克菲勒大学的诺贝尔生理学和医学奖获得者冈特·布罗贝尔(Gunter Blobel)的支持。当《中国新闻周刊》向其咨询时，斯库拉切夫委托其助理回复，确认了上述说法，并表示和他们的项目有关的论文已有30多篇发表在国际期刊上。辛克莱尔则对此评论说，“我不知道近期内会有什么技术能让人的寿命延长几十年，但也许几年是可以的，而不是几十年。”

　　丹奴表示，“制药公司已经看到了抗衰老研究的潜力，目前，激活sirtuins的化合物就成为大药厂追逐的主要目标。”实际上，国际制药业巨头葛兰素史克公司已经于2008年花了7.2亿美元收购了辛克莱尔创办的公司。丹奴也对在自己研究的基础上发现新的化合物或者提取物(包括中草药的提取物)，开发出抗衰老药物表示乐观。

　　“但是我无法预测从我的研究结果到向人们提供长寿药物之间需要多长时间，这里面还有运气的成分。”他又说，“糟糕的是，如果我们一次次地夸大结果，而不把科学的事实说出来，就会让公众失望。”

　　长寿遗传：三分天注定？

　　早在40年前，美国国会就批准成立了“国家衰老研究院”(NIA)，以领导和拨款支持全美的衰老机理、衰老有关疾病和长寿研究。欧洲国家也按照美国的模式建立了“欧洲衰老研究领域”(ERA-AGE)项目。除了政府支持的研究机构，欧美大学和医学科研机构目前几乎都设立了和老年学有关的专业和研究所。这些努力使人类对衰老的理解有了长足的进步：到目前为止，已经有大约250个和衰老进程以及寿命有关的基因被分离出来，而最近“大热”的Sirtuins基因只是其中之一。

　　《衰老》杂志编委会在回顾了2009年全世界的衰老研究成果后指出：衰老不是一个不可控的过程，而是由基因调控的长寿网络来决定的，衰老的过程是可以通过遗传学和药物学的方法被“减速”的。

　　尽管不少人对“长寿药片”的面世充满期待，但药物并非人们寻求长寿的唯一寄托。美国国家衰老研究院(NIA)正在进行的“长寿之家研究”项目，专门挑选盛产寿星的家庭进行调查，意在弄清遗传、环境和行为三方面的因素对长寿的影响。

　　根据动物实验的研究结果，衰老的过程只有30%的因素是建立在遗传素质的基础上的。但是通过对“长寿之家”的研究，研究人员发现这种遗传因素和环境因素“三七开”的格局在这些家庭里刚好相反。领导此项研究的托马斯·珀尔斯(Thomas Perls)博士发现，在百岁老人这个人群中，让他们比普通人更加长寿的秘密最主要的还是在基因里。

　　而其他一些科学家主要着眼于对人体个别功能衰老的研究。这其中哈佛大学医学院的布鲁斯·扬克尔(Bruce Yankner)博士的研究，主要为了弄清为什么很多百岁老人并没有认知功能的减退，而很多普通人在活到85岁之前就因为患老年性痴呆而成为“老糊涂”。目前他已经从大脑额叶皮层中筛选出不少于440个基因，这些基因从40岁就开始“减速”，扬克尔试图从中找出影响大脑衰老过程的基因。

　　西弗吉尼亚大学行为和精神医学系徐英博士则专门研究现代社会的激烈竞争和大脑衰老的关系。大脑的这种长期紧张的状态被称为 “慢性应激”。研究表明，这一因素能够导致大脑衰老过程的加速，这也是目前老年性痴呆症的发病率越来越高的原因。徐英说：“抗衰老的效果是通过抗氧化作用而实现的，姜黄素就能起到这样的作用，它将来可能被用于开发专门针对大脑的抗衰老药物。”

　　今年32岁的余巍自1998年开始在暨南大学生物化学专业本科学习，2005年进入复旦大学攻读博士学位。他在国内一直对相关的酶进行研究，和目前的工作比较接近，但并未直接涉入抗衰老领域。

　　余巍说他很幸运，在美国遇到好导师。他刚来美国的时候，丹奴教授不仅亲自开车去机场迎接，还让他们夫妻俩在家里暂时住了一段的时间。

　　能够在《细胞》这样顶级的杂志上发表文章，余巍觉得这是对他工作的巨大奖赏。“进入这样世界级的实验室工作还不到两年，就取得了满意的结果，这也是自己的幸运。”他说，由于在金融危机发生后美国对科研投入的减少，2009年和他一起来美国的一些中国同行，有的已经不得已换了实验室。而他们的研究项目则受到美国国家卫生研究院(NIH)等机构的资助。

　　由于这篇论文详细描述了在衰老过程中起决定作用的分子通道，因而被各国媒体争相报道，并被认为“不仅有助于解释一连串导致老化的现象，也让人类距离成功研发抗衰老药物又进了一大步”。

　　《细胞》杂志在评论这项研究成果时说：“在一个想象无边的世界里，我们不断地发现一块块‘可能的世界’的碎片，然后把它们和现实的世界进行对照。就人们对于Sirtuin酶的发现而言，我们好像正开始把一些这样的碎片拼接在一起。” ★