荷兰的旅游景点介绍:三唑类扛起抗真菌大旗

“最近，国内许多城市发生了连续的大暴雨及洪水灾害，令喜好高温潮湿环境的真菌繁殖加速。到医院就诊的患者也相应增加。为此，医学专家提醒人们，为了预防真菌病的发生，就要去除有利于真菌生长繁殖的各种因素，保持皮肤的清洁和健康。从另一个方面看，真菌病发病的频密，也将带动抗真菌药物市场的扩容。”

新老药联手

在自然界，真菌是一种无处不在的微生物（国外也有学者将真菌归入“低等植物类”）。真菌的种类与形态繁多，迄今已被科学家鉴定出的真菌仅有数千种，而实际存在于自然界的真菌至少有数万种。在形形色色的真菌中，只有大约20来种是真正的致病菌，人类99％的真菌病系由这20来种真菌所引起。

从广义上分析，真菌病大体上可以分为以下四类：侵袭性真菌病与全身性真菌病（如曲霉病和念珠菌病等）、粘膜型真菌病（如“鹅口疮”等）、浅表型皮肤真菌病（如“香港脚”或“头皮癣”、“灰指甲”等）和过敏型真菌病（如哮喘与慢性炎症等）。在以上四类真菌病中，以第一类对人类危害最大，而后三类真菌病相应较轻一些。

据来自国外的临床统计资料，在死于感染性疾病的人群中，有4％是死于全身性曲霉菌类真菌感染，大约2％的人死于全身性念珠菌感染。临床统计表明，病人一旦患上全身性曲霉病，其死亡率将高达85％，如患血液性念珠菌病则死亡率可达40％。利用现有抗真菌药物治疗全身性真菌病或血液感染型真菌病的效果至今仍无法令人满意。因此，药学界正全力寻找可抑制全身性真菌感染的新型药物。

目前，国内外已开发上市的抗真菌药物大体上有四大类：即多烯类（如两性霉素B）、三唑类（如氟康唑、咪康唑、益康唑、依曲康唑和酮康唑等）、烷基胺类（如特比萘芬）和新开发上市的棘白菌素（echinocandins）类（如卡帕芬净和米卡民等）。此外，还有如灰黄霉素等一批现已很少使用的老药。但在上述药物中，只有少数几种能用于治疗全身性真菌感染症。前三大类抗真菌药均为20世纪开发上市的老药，而棘白霉素类则是21世纪初开发上市的新药。

棘白霉素是一种具有全新作用机理的抗真菌药物，且没有因其本身作用机制而产生明显的毒性问题。其抗真菌谱较广而且无交叉耐药性，故能用于许多种全身性真菌感染疾病。在其抗真菌谱中包括了各种侵袭性曲霉菌病与念珠菌病，但不包括隐球菌与接合菌在内。第1只上市的棘白霉素为默沙东公司开发的卡帕芬净，此药于2002年正式上市，可用于全身性曲霉病的急救治疗，其疗效优于两性霉素B。但卡帕芬净的真正优点是其出色的杀真菌作用，例如对于常见顽固性念珠菌病的疗效尤佳。依靠其出色的疗效，卡帕芬净在上市的第2年即获得3.5亿美元的销售业绩。

第2只上市的棘白霉素类药是日本藤泽公司研制的米卡民（micafungin），其与默沙东的卡帕芬净在同一年上市，但米卡民当时只在日本国内销售（去年已通过FDA批准在美国上市）。据国外报道，米卡民的临床疗效与其同类药物卡帕芬净很相似，但销售业绩则远不如卡帕芬净。有报道说，在上市的第一年，米卡民在日本市场的年销售额大约为1.03亿美元，其后也始终保持在1亿美元左右。第3只开发上市的棘白霉素为阿尼芬净，目前只在美国市场销售。

目前棘白霉素面临的最大问题是：尚无口服剂型，只限于注射（且仅限于医院使用），故病人使用颇为不便。其次，棘白霉素类药的价格昂贵，故而限制了它们在发达国家以外市场的销售量。如据报道，在我国市场上，每支卡帕芬净注射剂（剂量为50mg）的零售价为3148元，而日本产的米卡民（50mg剂量）价格稍低一些，但每支也要650元。至于阿尼芬净目前尚未在我国上市，估计此药一旦在我国上市，其零售价也不会低于卡帕芬净。尽管棘白霉素对常见念珠菌病等真菌性感染疗效不错，但其过于昂贵的售价肯定对其在中国医药市场的销售会受到一定影响，因为像棘白霉素这类昂贵的进口药，至少在近几年内不会进入国家医疗保险报销药品目录，而让病人自掏腰包付款则对于广大低收入工薪阶层病人来说实在是勉为其难。所以，笔者认为，棘白霉素这类“贵族药品”即使在今后5~10年内也难以在中国医药市场有较大的销售业绩，除非它们能大幅度地降价。相反，像两性霉素B这类抗真菌经典老药目前国内外均已开发出脂质体类新剂型，其副作用大大降低而疗效则大大提高，且价格远低于新上市的棘白霉素，再加上新开发上市的伏立康唑等价格适中的三唑类抗真菌新药的上市，将对棘白霉素类药构成极大的威胁。

三唑类用量最大

在国内外抗真菌药物销售中，以三唑类药物的临床用量最大。它们大多为20世纪70~90年代开发的产品，其中最成功的三唑类药为辉瑞公司在1990年上市的“大扶康”（氟康唑），它既能用于治疗浅表性真菌病，也能用于全身性真菌病。在其销售高峰年间，大扶康的年销售额曾高达11.3亿美元，从而创下了单一抗真菌药销售之最。

大扶康不仅在美国和其他国家销售业绩良好，长期以来也在我国抗真菌药物市场居领先地位。但大扶康的专利已在2004年到期。此后，在以色列Teva和美国Hospira公司生产的通用名药的打压下，大扶康的年销量已猛跌至3.86亿美元，还不到其高峰时期年销售额的1/3。尽管辉瑞公司已在3年前推出一只欲取代大扶康地位的抗真菌新药伏立康唑，但其销售增长十分缓慢，至去年，伏立康唑的销售额只有3.8亿美元，这令辉瑞高层非常失望。

最近几年来，全身性抗真菌药物市场已发生了巨大变化，曾在20世纪90年代里长期居抗真菌药物市场统治地位的大扶康（氟康唑）已风光不再。虽然氟康唑至今仍为国际医药市场上的一只畅销药，但其地位早已受到包括新上市的伏立康唑、帕沙康唑等第二代三唑类抗真菌药的挑战。此外，在欧美与日本等发达国家，大扶康等一度在市场居领先地位的老药又受到棘白霉素类的巨大压力，故氟康唑在欧美及日本已走下坡路，并失去其统治地位。

由于棘白霉素类药已进入美国等发达国家的医疗保险报销范围内，故其销售量上升极快。如据来自国外的最新报道，去年，美国市场上棘白霉素类药的销售额已达到三唑类抗真菌药品销售额的3倍。其原因则与棘白霉素的临床疗效确实优于三唑类等老药，且也有医生和病人的“喜新厌旧”心理因素所致。据美国Datamonitor咨询公司的预测，随着第2代三唑类抗真菌新药如伏立康唑和帕沙康唑以及棘白霉素等全新抗真菌药物的问世，今后几年，国际抗真菌药物（尤其治疗全身性真菌感染疾病的药物）市场将呈强劲增长之势。其理由是，近年来IFIS（侵袭性真菌疾病）在世界各地的发病率和严重程度正在快速上升，以脓毒症为例，发病人数已比20世纪80年代增加了2倍，故市场对新型抗真菌药物的需求量将比10年前大幅增加。

国内市场崛起

20世纪80年代以前，抗真菌药物在我国一直属于小品种，其年销量平均只有4亿~5亿元人民币。但自从大扶康正式进入我国市场后，带动了该大类药的销量扶摇直上。此后，西安杨森公司的“达克宁”（硝酸咪康唑）又在我国外用皮肤病药市场上占尽了先机。达克宁除了治疗脚癣病外还有治疗霉菌性阴道炎的栓剂等新剂型，而这两种皮肤感染均为我国的常见病，故达克宁在我国市场销量极大。除达克宁外，杨森公司还有两只抗皮肤真菌感染外用产品——治疗头癣的“采乐”（酮康唑洗剂）和治疗脚癣的“派瑞松”（益康唑＋曲安奈德）。据中国医药商业协会发而的报告统计，西安杨森生产的这3只抗皮肤真菌感染疾病外用制剂在我国OTC类外用抗真菌药市场占有率已达20％以上。

在过去10年里，以氟康唑、依曲康唑和特比萘芬为代表的三大全身性抗真菌药物一直占国内抗真菌病治疗药之首，它们的销售额合计约占我国抗真菌药物市场的一半以上。相比之下，皮肤病外用药毕竟只占小头，有人估计，我国每年销售的外用真菌性皮肤病治疗药最多在2亿~3亿元。近据报道，大扶康的销量在不断萎缩，而其他品牌的氟康唑销量则在不断上升。从2002年以来，国内药企进入新一轮的抗真菌药开发高潮，最能说明问题的是，目前，国内药企已向SFDA申报的抗真菌新药有噻康唑、伏立康唑、布替萘芬、利拉萘酯等。据悉，2003年进入国内药物销售排行榜前100名的抗真菌药品已有氟康唑（大扶康）、依曲康唑、特比萘芬、益康唑、硝酸咪康唑、两性霉素B及其脂质体制剂、酮康唑7只（以上产品未按其销售金额排列）。在国内消费者调查中，则以达克宁、派瑞松、采乐和兰美抒等洋品牌抗皮肤病外用药最有名。相比之下，大部分国产抗皮肤真菌感染外用药在国内消费者中的名气远不如洋品牌，估计这与国产药品的广告投放量不如外资产品高有关。

据了解，目前我国医院临床最常用的全身性抗真菌药物仍为大扶康和特比萘芬，由于这两只药物有口服与注射剂两种剂型，医生选择余地较大。而其他抗真菌药物要么没有注射剂，要么没有口服剂，加上这两个品种的价格与卡帕芬净等棘白霉素类相比较为便宜，医生又有长期的临床使用经验，所以，在今后几年，大扶康和特比萘芬等经典药物仍将是我国医院市场上的主力品种。另外，这些药物不仅能作为真菌病治疗药，还能作为预防药物（防止免疫力低下的病人患全身性曲霉病或念珠菌病）。

近悉，美国先灵葆雅公司已开发成功了一只新一代三唑类抗真菌药物Noxafil（帕沙康唑），该药为口服混悬液剂，据介绍，其疗效优于氟康唑。先灵葆雅拟将该品引进我国市场，作为预防免疫缺损病人患曲霉病或念珠菌病等全身性真菌病的预防药。但也有国内学者分析，三唑类抗真菌药物无论第一代还是第二代均对有丝真菌引起的全身性感染疗效不佳，而棘白霉素类抗真菌新药则对这类疾病有效。故棘白霉素在我国市场今后可能会有一定增长。另外，据预测，在2008年即将上市的几只抗全身性真菌病的新药包括Nikkomycin Z,Pradimicins和Pneumoeandin等。