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里程碑式的肌松拮抗剂Sugammadex

里程碑式的肌松拮抗剂Sugammadex

《盗亦有道》之八

1942年，南美洲的箭毒首次被格里菲思和约翰逊作为肌松药用于临床麻醉，从而革新了陈旧的麻醉方法，开启了外科手术的新时代。

肌松药因其能够降低不理想手术条件的发生率的优点，大大避免了深全麻带来的危害，同时也扩大了对麻醉药的选择，提高了控制呼吸的质量，受到了麻醉医生的认可和欢迎。尽管近年来有研究和实践表明，在不使用肌松剂的条件下也可进行插管，但并不是在所有的病人中都能得到满意的效果。肌松药在麻醉过程中，尤其是困难气道插管和快节奏麻醉手术中，仍旧是一种必不可少的药物。

肌松药的面世，原本就是为了改善手术条件，减少手术风险的。因此，这也注定了肌松药的起效速度、恢复速度、毒副作用和肌松残余等四个与手术安全有关的因素，必然成为临床麻醉医生对肌松剂的四大关注点。

尽管如此，肌松残余这个问题，由于临床监测条件的限制，相对而言最容易被人们所忽视，同时也最具有隐性的风险。此外，目前的肌松拮抗剂新斯的明，不能逆转深度神经肌肉阻滞,且存在很多副作用，如心动过速或心动过缓等问题，需要联合使用强效的心血管药物。

在这样的背景下，肌松残余的问题，对于临床麻醉医生而言，自然就犹如孙悟空的紧箍咒，导致肌松药的使用受到了一定限制。对于患者而言，则犹如一枚隐弹，一不小心就带来了术后并发症的危险。

因此，安全、直接、快速的新型肌松拮抗剂，理应受到临床麻醉医生的欢迎。如今，这样的药物在历时多年研究后，终于面世了。这就是先灵葆雅公司的Sugammadex。2009年底，继Sugammadex在欧洲获批上市后，先灵葆雅公司开始在中国设立11个临床医学中心，启动Sugammadex在中国的三期临床研究。

    Sugammadex，简而言之，就是一种人工合成的八元环的改良γ-环糊精，命名中Su代表糖(sugar)，gamma-dex为Y-环糊精(Y-cyclodextrin)。

　  环糊精(Cyclodextrin，简称CD)，是直链淀粉在由芽孢杆菌产生的环糊精葡萄糖基转移酶作用下生成的一系列环状低聚糖的总称，通常含有6～12个D-吡喃葡萄糖单元。其中研究得较多并且具有重要实际意义的是含有6、7、8个葡萄糖单元的分子，分别称为α、β、γ-环糊精。

由于环糊精的外缘(Rim)亲水而内腔(Cavity)疏水，因而它能够象酶一样提供一个疏水的结合部位，作为主体(Host)包络各种适当的客体(Guest)，如有机分子、无机离子以及气体分子等。这种选择性的包络作用即通常所说的分子识别，其结果是形成主客体包络物(Host-Guest Complex)。

由于α-CD分子空洞孔隙较小，通常只能包接较小分子的客体物质，应用范围较小；β-CD的分子洞适中，应用范围广，生产成本低，是目前工业上使用最多的环糊精产品；γ-CD的分子洞大，但其生产成本高，工业上不能大量生产，其应用受到限制。Sugammadex正是一种γ-CD，因此生产成本比较高。据说，每一支针售价不菲。

目前认为， Sugammadex肌松拮抗的机理在于：Sugammadex在血浆中螯合游离型罗库溴铵分子，使血浆游离型罗库溴铵浓度急剧下降，在效应室(神经肌肉接头处)和中央室(血浆)之间形成一个浓度梯度，从而使处于效应室的的罗库溴铵分子顺着浓度差迅速转运到中央室，这使得效应室的罗库溴铵浓度迅速下降，与神经肌肉接头处的烟碱样乙酰胆碱受体结合的罗库溴铵迅速游离出来，因而逆转了罗库溴铵的肌松作用。

值得注意的是，Sugammadex对肌松药的拮抗是具有高度选择性的。由于其内腔同罗库溴铵分子具有互补性，因此选择性的拮抗甾体类肌松药罗库溴铵，对同类药物维库溴铵也有良好的拮抗作用，而对苄异喹啉类非去极化肌松药（如阿曲库铵等）及去极化肌松药（琥珀胆碱）无拮抗作用。

2007年发表于《Anesthesiology》杂志上的一项多中心、随机、平行组、安全性评估、盲法的研究表明，Sugammadex能快速有效的拮抗罗库溴铵诱导的神经肌肉阻滞，而且人体对它有较大的耐受性。

这项研究调查了在ASA评级1级和2级的45名病人（年龄18～64岁，预期麻醉持续时间在90分钟以上）使用罗库溴铵5分钟时，Sugammadex对罗库溴铵诱导的深度神经肌肉阻滞的拮抗效率和安全性。麻醉使用异丙酚和阿片类诱导和维持。深度的神经肌肉阻滞通过1.2mg/kg罗库溴铵诱导完成。Sugammadex（2.0,4.0,8.0,12.0,16.0mg/kg）及安慰剂（生理盐水0.9%）在罗库溴铵诱导5分钟后使用。神经肌肉的功能通过TOF神经刺激监测。恢复时间是指从开始使用Sugammadex或安慰剂到TOF恢复到0.9为止。安全性的评估是根据手术当天以及术后和随访的情况判定。

结果：总共有43位病人使用了Sugammadex或安慰剂。递增的剂量缩短了平均的恢复时间，剂量依赖性的从122分钟（自主恢复）到少于2分钟。再阻滞的现象没有发现。Sugammadex严重的不良事件没有发现。

由此可见，这个拮抗剂的面世所带来的便利性很可能是里程碑式的。其安全、快速、直接的拮抗特点，为越来越精密和快速的外科手术创造了良好的麻醉条件，也为患者带来了更多的安全保障。特别是对长时间手术且要求深肌松，或手术意外提前结束是很有用的。

美中不足的是，Sugammadex作为一种γ-CD，高生产成本导致了高药价。在中国，价格势必成为其临床推广的最大的障碍。