邪恶少女漫画游戏王:生物芯片概述 - 生物芯片技术 - 生物秀论坛『中国生物科学论坛』 - Powered b...

生物芯片（biochip）是指采用光导原位合成或微量点样等方法，将大量生物大分子比如核酸片段、多肽分子甚至组织切片、细胞等等生物样品有序地固化于支持物（如玻片、硅片、聚丙烯酰胺凝胶、尼龙膜等载体）的表面，组成密集二维分子排列，然后与已标记的待测生物样品中靶分子杂交，通过特定的仪器比如激光共聚焦扫描或电荷偶联摄影像机（CCD）对杂交信号的强度进行快速、并行、高效地检测分析，从而判断样品中靶分子的数量。由于常用玻片/硅片作为固相支持物，且在制备过程模拟计算机芯片的制备技术，所以称之为生物芯片技术。

生物芯片技术是90年代中期以来影响最深远的重大科技进展之一，是融微电子学、生物学、物理学、化学、计算机科学为一体的高度交叉的新技术，具有重大的基础研究价值，又具有明显的产业化前景。由于用该技术可以将极其大量的探针同时固定于支持物上，所以一次可以对大量的生物分子进行检测分析，从而解决了传统核酸印迹杂交（Southern Blotting 和Northern Blotting等）技术复杂、自动化程度低、检测目的分子数量少、低通量(low through-put)等不足。而且，通过设计不同的探针阵列、使用特定的分析方法可使该技术具有多种不同的应用价值，如基因表达谱测定、突变检测、多态性分析、基因组文库作图及杂交测序（Sequencingby hybridization, SBH）等，为"后基因组计划"时期基因功能的研究及现代医学科学及医学诊断学的发展提供了强有力的工具，将会使新基因的发现、基因诊断、药物筛选、给药个性化等方面取得重大突破，为整个人类社会带来深刻广泛的变革。该技术被评为1998年度世界十大科技进展之一。

根据芯片上的固定的探针不同，生物芯片包括基因芯片、蛋白质芯片、细胞芯片、组织芯片。根据生物化学反应的不同步骤集成可将生物芯片分为不同的类型：用于样品制备的生物芯片，生化反应生物芯片及各种检测用生物芯片等。另外根据原理还有元件型微阵列芯片、通道型微阵列芯片、生物传感芯片等新型生物芯片。元件型微阵列芯片包括：生物电子芯片、凝胶元件微阵列芯片、药物控释芯片，通道型微阵列芯片包括：毛细管电泳芯片、PCR扩增芯片、集成DNA分析芯片、毛细管电层析芯片，生物传感芯片包括：光学纤维阵列芯片、白光干涉谱传感芯片。如果芯片上固定的是肽或蛋白，则称为肽芯片或蛋白芯片；如果芯片上固定的分子是寡核苷酸探针或DNA，就是DNA芯片。由于基因芯片（Genechip）这一专有名词已经被业界的领头羊Affymetrix公司注册专利，因而其他厂家的同类产品通常称为DNA微阵列(DNA Microarray)。这类产品是目前最重要的一种，有寡核苷酸芯片、cDNA芯片和Genomic芯片之分，包括二种模式：一是将靶DNA固定于支持物上，适合于大量不同靶DNA的分析，二是将大量探针分子固定于支持物上，适合于对同一靶DNA进行不同探针序列的分析。

芯片种类较多，制备方法也不尽相同，但基本上可分为两大类：一类是原位合成；一种是直接点样。原位合成适用于寡核苷酸；直接点样多用于大片段DNA，有时也用于寡核苷酸，甚至mRNA。原位合成有两种途径，一是光刻法；一是压电打印法。光刻法可以合成30nt左右，打印法可以合成40-50nt，光刻法每步缩合率较低，一般为95%左右，合成30nt产率仅20%；喷印法可达99%以上, 合成30nt产率可达74%，从这个意义上说喷印法特异性应比光刻法高。此外，喷印法不需特殊的合成试剂。与原位合成法比较点样法较简单，只需将预先制备好的寡核苷酸或cDNA等样品通过自动点样装置点于经特殊处理的玻离片或其它材料上即可。

寡聚核苷酸原位光刻合成技术是由Affymetrix公司开发的，采用的技术原理是在合成碱基单体的5'羟基末端连上一个光敏保护基。合成的第一步是利用光照射使羟基端脱保护，然后一个5'端保护的核苷酸单体连接上去，这个过程反复进行直至合成完毕。使用多种掩盖物能以更少的合成步骤生产出高密度的阵列，在合成循环中探针数目呈指数增长。某一含n个核苷酸的寡聚核苷酸，通过4×n个化学步骤能合成出4n个可能结构。例如：一个完整的十核苷酸通过32个化学步骤，8个小时可能合成65,536个探针。

目前美国Affymetrix公司已有同时检测6,500个已知人类基因的DNA芯片, 并且正在制备含500,000-1,000,000个寡核苷酸探针的人类基因检测芯片。该公司每月投入基因芯片研究的经费约100万美元，目前产品尚未公开投放市场发挥经济效益，但已有许多公司及研究机构与其签约购买其产品。该产品不仅可用于基因表达分析和基因诊断等，而且在大规模药物开发方面也具有诱人的前景。Affymetrix的大部分产品将在98年底全面投放市场。届时，在其产品被广泛采用的同时，其所有的研究投入将变成巨大的利润。其它公司产品也正在从实验室技术研究走向开发应用。目前，用于分子诊断的DNA芯片不仅已可用于检测爱滋病病毒基因还可用于囊性纤维化(CF)、乳腺癌、卵巢癌（BRCA1）等疾病的相关基因的基因诊断。鉴于光刻设备技术复杂，只能有专业化公司生产，加之成本高及合成效率不高的问题，因此有待进行以下研究：(1)对光刻技术进行改进，提高合成效率；(2)开发新的原位合成技术，如喷印合成技术，该技术既能进行原位合成又能进行非原位合成。

芯片原位喷印合成原理与喷墨打印类似，不过芯片喷印头和墨盒有多个，墨盒中装的是四种碱基等液体而不是碳粉。喷印头可在整个芯片上移动并根据芯片上不同位点探针的序列需要将特定的碱基喷印在芯片上特定位置。该技术采用的化学原理与传统的DNA固相合成一致，因此不需要特殊制备的化学试剂。

点样法是将合成好的探针、cDNA或基因组DNA通过特定的高速点样机器人直接点在芯片上。采用的机器人有一套计算机控制三维移动装置；多个打印/喷印针的打印/喷印头；一个减震底座，上面可放内盛探针的多孔板和多个芯片。根据需要还可以有温度和湿度控制装置；针洗涤装置。打印/喷印针将探针从多孔板取出直接打印或喷印于芯片上。直接打印时针头与芯片接触，而在喷印时针头与芯片保持一定距离。打印法的优点是探针密度高，通常1平方厘米可打印2,500个探针。缺点是定量准确性及重现性不好, 打印针易堵塞且使用寿命有限。喷印法的优点是定量准确，重现性好，使用寿命长。缺点是喷印的斑点大，因此探针密度低，通常只有1平方厘米400点。国外有多家实验室和公司研究开发打印/喷印设备，目前有一些已经商品化。军事医学科学院目前正在利用打印/喷印技术进行生物芯片的研究和开发，预计2年内将有用于实验室研究或临床诊断的基因芯片产品问世。

电子芯片是由美国Nanogen公司开发的，目前国内清华大学和复旦大学也在开发这一技术。这种芯片为带有阳电荷的硅芯片、芯片经热氧化，制成1mm(1mm的阵列、每个阵列含多个微电极，在每个电极上通过氮化硅沉积和蚀刻制备出样品池。将链连接亲和素的琼脂糖覆盖在电极上，在电场作用下生物素标记的探针即可结合在特定电极上。电子芯片的最大特点是杂交速度快，可大大缩短分析时间。制备复杂、成本高是其不足。

三维芯片是由美国的Packard、摩托罗拉、Argonne国家实验室三家机构与俄罗斯Engelhardt分子生物学研究所合作开发的一种芯片技术。三维生物芯片的实质上是一块显微镜载玻片，其上有10,000个微小聚乙烯酰胺凝胶条，每个凝胶条可用于靶DNA，RNA和蛋白质的分析。先把已知化合物加在凝胶条上，用3cm长的微型玻璃毛细管将待测样品加到凝胶条上。每个毛细管能把小到0.2nl的体积打到凝胶上。以上几家机构构合作研究的生物芯片系统具有其它生物芯片系统不具有的几个优点。一是凝胶条的三维化能加进更多的已知物质，增加了敏感性。二是可以在芯片上同时进行扩增与检测。一般情况下，必须在微量多孔板上先进行PCR扩增，再把样品加到芯片上，因此需要进行许多额外操作。本芯片所用凝胶体积很小，使PCR扩增体系的体积减小1,000倍(总体积约纳升级)，从而节约了每个反应所用的PCR酶(约减少100倍)。三是以三维构象形式存在的蛋白和基因材料可以其天然状态在凝胶条上分析，可以进行免疫测定，受体-配体研究和蛋白组分析。

Gene Logic 正在开发一种在芯片片基上制成格栅状微通道，Gene Logic设计及合成特定的寡核苷酸探针，结合于微通道内芯片的特定区域。从待测样品中分离DNA或RNA并对其进行荧光标记，然后，该样品流过芯片，固定的寡核苷酸探针捕获与之相互补的核酸，采用Gene Logic's信号检测系统分析结果。流通式芯片用于高通量分析已知基因的变化，其特点在于(1)敏感性高：由于寡核苷酸吸咐表面的增大，流过式芯片可监测稀有基因表达的变化；(2)速度快：微通道加速了杂交反应，减少了每次检测所需时间；(3)价格降低：由于采用了特殊的共价化学技术将寡核苷酸吸咐于微通道内，使每一种流过式芯片可反复使用多次，从而使其成本降低。

待分析基因在与芯片结合探针杂交之前必需进行分离、扩增及标记。根据样品来源、基因含量及检测方法和分析目的不同，采用的基因分离、扩增及标记方法各异。当然，常规的基因分离、扩增及标记技术完全可以采用，但操作繁琐且费时。高度集成的微型样品处理系统如细胞分离芯片及基因扩增芯片等是实现上述目的的有效手段和发展方向。为了获得基因的杂交信号必须对目的基因进行标记，目前采用的最普遍的荧光标记方法与传统方法如体外转录、PCR、逆转录等原理上并无多大差异，只是采用的荧光素种类更多，这可以满足不同来源样品的平行分析。用计算机控制的高分辨荧光扫描仪可获得结合于芯片上目的基因的荧光信号，通过计算机处理即可给出目的基因的结构或表达信息。扫描一张10cm2的芯片大概需要2-6分钟的时间。目前已有4-5家生产扫描仪的公司，根据原理不同可分为两类：一是激光共聚焦显微镜的原理; 另一种是CCD摄像原理。前者的特点是灵敏度和分辨率较高，扫描时间长，比较适合研究用；后者的特点是扫描时间短，灵敏度和分辨率较低，比较适合临床诊断用。   

杂交条件的选择与研究目的有关，多态性分析或者基因测序时，每个核苷酸或突变位点都必须检测出来。通常设计出一套四种寡聚核苷酸，在靶序列上跨越每个位点，只在中央位点碱基有所不同，根据每套探针在某一特点位点的杂交严谨程度，即可测定出该碱基的种类。如果芯片仅用于检测基因表达，只需设计出针对基因中的特定区域的几套寡聚核苷酸即可。表达检测需要长的杂交时间，更高的严谨性，更高的样品浓度和低温度，这有利于增加检测的特异性和低拷贝基因检测的灵敏度。突变检测，要鉴别出单碱基错配，需要更高的杂交严谨性和更短的时间。

此外，杂交反应还必须考虑杂交反应体系中盐浓度、探针GC含量和所带电荷、探针与芯片之间连接臂的长度及种类、检测基因的二级结构的影响。有资料显示探针和芯片之间适当长度的连接臂可使杂交效率提高150倍。连接臂上任何正或负电荷都将减少杂交效率。由于探针和检测基因均带负电荷，因此影响他们之间的杂交结合，为此有人提出用不带电荷的肽核酸(PNA)做探针。虽然PNA的制备比较复杂，但与DNA探针比较有许多特点，如不需要盐离子，因此可防止检测基因二级结构的形成及自身复性。由于PNA-DNA结合更加稳定和特异，因此更有利于单碱基错配基因的检测。

人类基因组编码大约100,000个不同的基因，仅掌握基因序列信息资料，要理解其基因功能是远远不够的，因此，具有监测大量mRNA的实验工具很重要。基因芯片技术可清楚地直接快速地检测出以1:300,000水平出现的mRNA，且易于同时监测成千上万的基因。Lockhart等人对芯片技术定量检测基因表达及其敏感性、特异性进行了研究。在阵列的杂交实验中，从克隆cDNA文库或直接从细胞mRNA制备标记RNA靶，用于杂交的RNA靶通过体外转录反应掺入荧光素标记的核糖核苷酸制备，然后随机地将该RNA靶裂解为平均50-100个碱基大小的片段，样品与阵列杂交30分钟到22小时，阵列的荧光影像用特制的扫描共聚焦显微镜检测。以上述方法为基础，将10种细胞因子mRNA与来源于B细胞cDNA文库的标记RNA混合，标记RNA的水平在1:300到1:300,000之间，40℃平行杂交15-16小时，可重复性地检测出该10种细胞因子RNA，且杂交强度与1:300,000到1:3,000之间的RNA靶浓度呈线性关系，在1:3,000到1:300之间信号则呈现4或5倍增强，但通过减少杂交时间，线性反应范围可延伸至较高浓度。另一实验中，小鼠B细胞制备的cDNA文库中，已知IL-10的水平在1:60,000到1:30,000之间，将1:300,000水平的IL-10混合到样品中，仍能正确地检测出加入的IL-10 RNA量，这提示芯片技术能敏感地反映基因表达中微小变化。在T细胞诱导实验中，小鼠T细胞系2D6细胞用PMA诱导0、2、6、24小时后，分离mRNA，转变为标记的反义RNA，与阵列杂交，检测出α-干扰素mRNA水平明显增加，同时伴随4种细胞因子mRNA即IL-3、IL-10、GM-CSF和TNF-α显著变化，α-actin与GAPDH mRNA水平无明显变化，而IL-2、IL-4、IL-6和IL-12p40 mRNA则不出。实验结果提示所采用的方法易于监测非常大量的mRNAs。目前，已能够在1.6cm2面积上合成和阅读含400,000个探针的阵列，可监测10,000个基因。

定量监测大量基因表达水平在阐述基因功能、探索疾病原因及机理、发现可能的诊断及治疗靶等方面是很有价值的。如该技术在炎症性疾病类风湿性关节炎(RA)和炎症性肠病(IBD)的基因表达研究中，由RA或IBD组织制备探针，用Cyt3和Cyt5荧光素标记，然后与靶cDNA微阵列杂交，可检测出炎症疾病诱导的基因如TNF-α、IL或粒细胞集落刺激因子，同时发现一些以前未发现的基因如HME基因和黑色素瘤生长刺激因子。Schena等人报道了cDNA微阵列在人类基因表达监测、生物学功能研究和基因发现方面的应用。采用含1,046个已知序列的cDNA微阵列，用高速机器人喷印在玻片上，用双色杂交法定量监测不同基因表达，在一定的实验条件下，不同表达模式的阵列成分通过序列分析鉴定其特征。该方法较以往常用的方法敏感10倍以上，检测限度为1:500,000 (wt/wt)总人体mRNA。在培养T细胞热休克反应的测定中，发现17个阵列成分的荧光比例明显改变，其中11个受热休克处理的诱导，6个呈现中度抑制，对相应于17个阵列成分的cDNA测序发现5个表达最高的成分是5种热休克蛋白，17个克隆中发现3个新序列。另外，在琥珀酯诱导检测中，发现有6个阵列成分信号增强超过2倍，测序及数据库比较揭示有5个已知的，诱导表达最高的两个是PAC-1酪氨酸磷酸酶和核因子-(B1，有一个是未知的。这4个新基因的表达水平均相对较低，仅呈现2倍的诱导。Northern杂交结果证实了微阵列的结果。进一步监测了人的骨髓、脑、前列腺及心脏组织中热休克和琥珀酯调节基因的表达，4种组织中检测出15种热休克和琥珀酯调节基因的表达，其表达水平与Jurkat细胞中相应成分的表达水平密切相关如在四种组织中表达水平最高的两个基因α-actin和细胞色素C氧化酶在Jurkat细胞中的表达水平也很高。上述实验提示在缺乏任何序列信息的条件下，微阵列可用于基因发现和基因表达检测。目前，大量人类ESTs给cDNA微阵列提供了丰富的资源，数据库中400,000个ESTs代表了所有人类基因，成千上万的ESTs微阵列将为人类基因表达研究提供强有力的分析工具。这将大大地加速人类基因组的功能分析。

人类基因组计划的实施促进了更高效率的、能够自动化操作的测序方法的发展。芯片技术中杂交测序(sequencing by hybridization,SBH)技术及邻堆杂交(contiguous stacking hybridization,CSH)技术即是一种新的高效快速测序方法。用含65,536个8聚寡核苷酸的微阵列，采用SBH技术，可测定200bp长DNA序列，采用67,108,864个13聚寡核苷酸的微阵列，可对数千个碱基长的DNA测序。SBH技术的效率随着微阵列中寡核苷酸数量与长度的增加而提高，但微阵列中寡核苷酸数量与长度的增加则提高了微阵列的复杂性，降低了杂交准确性。CSH技术弥补了SBH技术存在的弊端，CSH技术的应用增加了微阵列中寡核苷酸的有效长度，加强了序列准确性，可进行较长的DNA测序。计算机模拟论证了8聚寡核苷酸微阵列与5聚寡核苷酸邻堆杂交，相当于13聚寡核苷酸微阵列的作用。可测定数千个核苷酸长的DNA序列。Dubiley等人将合成的10聚寡核苷酸固定于排列在载片表面的0.1(0.1(0.02 mm或1(1(0.02 mm聚丙酰胺凝胶垫上制备寡核苷酸微阵列，先用分离微阵列(fractionation chips)进行单链DNA分离，再用测序微阵列(sequencing chips)分析序列，后者联合采用了10聚寡核苷酸微阵列的酶促磷酸化、DNA杂交及与邻堆的5聚寡核苷酸连接等技术。该方法可用于含重复序列及较长序列的DNA序列测定及不同基因组同源区域的序列比较。

SHB技术可大规模地检测和分析DNA的变异及多态性。Guo等人利用结合在玻璃支持物上的等位基因特异性寡核苷酸(ASOs)微阵列建立了简单快速的基因多态性分析方法。将ASOs共价固定于玻璃载片上，采用PCR扩增基因组DNA，其一条引物用荧光素标记，另一条引物用生物素标记，分离两条互补的DNA链，将荧光素标记DNA链与微阵列杂交，通过荧光扫描检测杂交模式，即可测定PCR产物存在的多种多态性，该方法对人的酪氨酸酶基因第4个外显子内含有的5个单碱基突变进行分析，结果显示单碱基错配与完全匹配的杂交模式非常易于区别。这种方法可快速、定量地获得基因信息。α-地中海贫血中变异的检测也论证了该方法的有效性和可信性。Lipshutz等人采用含18,495个寡核苷酸探针的微阵列，对HIV-1基因组反转录酶基因(rt)及蛋白酶基因(pro)的高度多态性进行了筛选。微阵列中内部探针与靶序列的错配具有明显的不稳定性，据此可快速区别核酸靶的差异。例如检测序列5'GTATCAGCATXGCCATCGTGC中X碱基的种类，可用下列4种探针3'AGTCGTAACGGTAGC，3'AGTCGTACCGGTAGC，3'AGTCGTAGCGGTAGC，3'AG TCGTATCGGTAGC。高密度探针阵列可检测具有特征性的较长序列相关的多态性与变异。筛选1,000个核苷酸序列的变异与多态性需要4,000个探针。用100μm合成位点，设计1.28cm2阵列，将有大约16,000个探针，能筛选4kb序列。HIV-1基因组中rt与pro在疾病过程中易于发生多种变异，这些变异将导致病毒对多种抗病毒药物包括AZT、ddI、ddC等出现明显抗性，因此检测和分析rt与pro的变异与多态性具有重要的临床意义。随着遗传病与癌症相关基因发现数量的增加，变异与多态性分析将越来越重要。含96,600个20聚寡核苷酸高密度阵列对遗传性乳腺和卵巢癌BRCA1基因3.45kb的第11个外显子进行杂合变异筛选，15个患者的已知变异的样品中，准确诊断出14个患者，20个对照样品中未发现假阳性，结果表明DNA芯片技术可快速、准确地研究大量患者样品中特定基因所有可能的杂合变异。

   
如何分离和鉴定药的有效成份是目前中药产业和传统的西药开发遇到的重大障碍，基因芯片技术是解决这一障碍的有效手段，它能够大规模地筛选、通用性强，能够从基因水平解释药物的作用机理，即可以利用基因芯片分析用药前后机体的不同组织、器官基因表达的差异。如果再c DNA表达文库得到的肽库制作肽芯片，则可以从众多的药物成分中筛选到起作用的部分物质。还有，利用RNA、单链DNA有很大的柔性，能形成复杂的空间结构，更有利与靶分子相结合，可将核酸库中的RNA或单链DNA固定在芯片上，然后与靶蛋白孵育，形成蛋白质-RNA或蛋白质-DNA复合物，可以筛选特异的药物蛋白或核酸，因此芯片技术和RNA库的结合在药物筛选中将得到广泛应用。在寻找HIV药物中，Jellis等用组合化学合成及DNA芯片技术筛选了654536种硫代磷酸八聚核苷酸，并从中确定了具有XXG4XX样结构的抑制物，实验表明，这种筛选物对HIV感染细胞有明显阻断作用。生物芯片技术使得药物筛选，靶基因鉴别和新药测试的速度大大提高，成本大大降低。基因芯片药物筛选技术工作目前刚刚起步，美国很多制药公司已开始前期工作，即正在建立表达谱数据库，从而为药物筛选提供各种靶基因及分析手段。这一技术具有很大的潜在应用价值。

临床上，同样药物的剂量对病人甲有效可能对病人乙不起作用，而对病人丙则可能有副作用。在药物疗效与副作用方面，病人的反应差异很大。这主要是由于病人遗传学上存在差异（单核苷酸多态性，SNP），导致对药物产生不同的反应。例如细胞色素P450酶与大约25%广泛使用的药物的代谢有关，如果病人该酶的基因发生突变就会对降压药异喹胍产生明显的副作用，大约5%~10%的高加索人缺乏该酶基因的活性。现已弄清楚这类基因存在广泛变异，这些变异除对药物产生不同反应外，还与易犯各种疾病如肿瘤、自身免疫病和帕金森病有关。如果利用基因芯片技术对患者先进行诊断，再开处方，就可对病人实施个体优化治疗。另一方面，在治疗中，很多同种疾病的具体病因是因人而异的，用药也应因人而异。例如乙肝有较多亚型，HBV基因的多个位点如S、P及C基因区易发生变异。若用乙肝病毒基因多态性检测芯片每隔一段时间就检测一次，这对指导用药防止乙肝病毒耐药性很有意义。又如，现用于治疗AIDS的药物主要是病毒逆转录酶RT和蛋白酶PRO的抑制剂，但在用药3-12月后常出现耐药，其原因是rt、pro基因产生一个或多个点突变。Rt基因四个常见突变位点是Asp67→Asn、Lys70→Arg、Thr215→Phe、Tyr和Lys219→Glu,四个位点均突变较单一位点突变后对药物的耐受能力成百倍增加。如将这些基因突变部位的全部序列构建为DNA芯片，则可快速地检测病人是这一个或那一个或多个基因发生突变，从而可对症下药，所以对指导治疗和预后有很大的意义。

   人类基因组计划（HGP）是人类为了认识自己而进行的一项伟大而影响深远的研究计划。目前的问题是面对大量的基因或基因片断序列如何研究其功能，只有知道其功能才能真正体现HGP计划的价值--破译人类基因这部天书。后基因组计划、蛋白组计划、疾病基因组计划等概念就是为实现这一目标而提出的。基因的功能并不独立的,一个基因表达的上调或者下调往往会影响上游和下游几个基因表达状态的改变，从而进一步引起和这几个基因相关的更多基因的表达模式的改变。基因之间的这种复杂的相互作用组成了一张交错复杂的立体的关系网。像过去那样孤立的理解某个基因的功能已经远远不够了，需要我们站在更高的层次全面的理解这种相互关系，全面了解不同个体基因变异、不同组织、不同时间、不同生命状态等的基因表达差异信息，并找出其中规律。生物信息学将在其中扮演至关重要的角色。基因芯片技术就是为实现这一环节而建立的，使对个体生物信息进行高速、并行采集和分析成为可能，必将成为未来生物信息学研究中的一个重要信息采集和处理平台，成为基因组信息学研究的主要技术支撑。比如研究基因生物学功能的最好方式是监测基因在不同组织、不同发育阶段、不同健康状况下在机体中活性的变化。这是一项非常麻烦的工作，但基因芯片技术可以允许研究人员同时测定成千上万个基因的作用方式，几周内获得的信息用其它方法需要几年才能得到。

特殊设计的基因芯片还可用于基因扫描及基因文库作图等领域如Livache等人研制了在硅装置上的多聚吡咯DNA芯片，用于血清样品中丙型肝炎病毒的基因分型，结果显示了良好的敏感性和高度的二维分辩能力。此外，利用芯片技术，可寻找能与特定mRNA杂交的寡核苷酸，为选择有效反义寡核苷酸提供了一个简单的经验性方法。

在实际应用方面，生物芯片技术可广泛应用于疾病诊断和治疗、药物基因组图谱、药物筛选、中药物种鉴定、农作物的优育优选、司法鉴定、食品卫生监督、环境检测、国防等许多领域。总之，生物芯片技术在医学、生命科学、药业、农业、环境科学等凡与生命活动有关的领域中均具有重大的应用前景。

与英特尔公司制造微处理器的模板类似，美Affymetrix公司研制出了基因分析芯片。Affymetrix公司制造基因分析芯片的技术与制造微处理器的技术一样,都是采用照相平版印刷技术。Affymetrix公司的基因分析芯片正按照莫尔法则发展,三年前,公司指甲大小的原型芯片每块有两千个DNA探子。今天它的人类6000型芯片有65000个DNA探子。最新与美惠普公司联合研制的系统中的基因分析芯片具有40万个DNA探子。从理论上讲,只要有10个这样的芯片就可以对一个人的全部基因进行扫描,发现功能失常的基因。芯片上的DNA探子的数目越多,所能包含的每种基因的各种化学变异体的可能性越大。Affymetrix公司的芯片采用定制的加工艺制造,易于批量生产。只要知道了一种基因的基本结构,它就可以给计算机化的加工设备编制程序,制造出可以从任何人的细胞中挑选出该基因的DNA探子。

研究表明人类的癌症约有60%是由一种称为P53的基因功能失常引起。Affymetrix公司正在与OncorMed公司(一家位于马里兰州盖瑟斯堡的从事遗传试验的肿瘤医药公司)联合研制一种检P53基因功能失常的芯片,芯片上密密麻麻排列着大约64000个小方格,每个小方格边长是人头发粗的一半,包含有成千上万个DNA探子。检测时,把抽出的肿瘤细胞倒在芯片上,探子捕捉特定的基因碎片。芯片在激光扫描下,形成鲜艳的图案,根据色彩的变化,可以非常精确地揭示患者P53基因所存在的缺陷。

Affymetrix公司最近与Dr.Collins进行乳腺癌研究,他们用定做的基因分析芯片对病人的细胞进行扫描,以发现肿瘤中的BRCAI基因中的15种不同的变异体。试验中基因分析芯片在15种中以认出了14种。

由Affymetrix公司推出的第一个售价45美元的商用基因分析芯片,能发现艾滋病毒中可能产生抗药性的基因变异体。该芯片正在20个医疗中心试用。扫描和解释芯片光点的系统售价12万美元。

使用Affymetrix公司具有135000个DNA探子的芯片,破译人的DNA比广泛使用的基因顺序分析机器快大约25倍。

基因分析芯片技术引起人们极大的关注,目前至少有6家公司对此有兴趣,他们都想成为生物医药领域的英特尔公司。如加利福尼亚州森尼维尔的Hyseq公司,声称拥有最快的基因分析器,它们由机器人制造,机器人把DNA探子滴到过滤纸上,其DNA阵具有优势,破译DNA的速度最快。帕洛阿尔托的Syntenl公司把细胞的NDA片搽到边长为半英寸的玻璃方格上,声称它的芯片衡量细胞中基因活动最有效。

Syntenl公司在近一年多一点时间内签订了20项研究协议,其中包括与Merck、SminthKline-Beecham、Hoffmann-LaRoche等公司。Syntenl公司正在利用基因分析芯片研究前列腺癌等疾病。圣迭戈的Nanogen公司准备立即进入诊断艾滋病毒和其它传染病的市场。Incyte制药公司利用计算机从基因中挑出数以千计用于治疗的微生物,与Affymetrix公司合作生产针对各种疾病的基因分析芯片供药品研究使用。Incyte制药公司寻求以另一种方式制造DNA阵,采用喷墨打印机技术把DNA探子喷到芯片上。

   目前，国外已经有十多家从事DNA芯片研究的公司，他们的芯片技术虽然各具特色，应用目的也不尽相同。但要成为实验室研究或临床可以普遍采用的技术仍有一些关键问题亟待解决如(1)提高基因芯片的特异性；(2)简化样品制备和标记操作；(3)增加信号检测的灵敏度；(4)高度集成化样品制备、基因扩增、核酸标记及检测仪器的研制和开发。上述问题不仅是当前和今后一段时期内国内外基因芯片技术研究的焦点，同时也是基因芯片能否从实验室研究推向临床应用的关键问题。

物芯片技术将为人类认识生命的起源、遗传、发育与进化、为人类疾病的诊断、治疗和防治开辟全新的途径，为生物大分子的全新设计和药物开发中先导化合物的快速筛选和药物基因组学研究提供技术支撑平台。从我国99年3月国家科学技术部刚起草的《医药生物技术“十五”及2015年规划》中可见一斑：规划所列十五个关键技术项目中，就有八个项目（基因组学技术、重大疾病相关基因的分离和功能研究、基因药物工程、基因治疗技术、生物信息学技术、组合生物合成技术、新型诊断技术、蛋白质组学和生物芯片技术）要使用生物芯片。

总之，基因芯片技术发展到今天不过短短几年时间，虽然还存在这样或那样的问题，但其在基因表达谱分析、基因诊断、药物筛选及序列分析等诸多领域已呈现出广阔的应用前景，随着研究的不断深入和技术的更加完善，生物芯片一定会在生命科学研究领域发挥出其非凡的作用