鹿晗效应:肝素诱导的血小板减少症研究进展

更新时间:2010-09-25 08:49:00
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肝素诱导的血小板减少症（Heparin-induced thrombocytopenia，HIT）是由肝素类药物引起的一种以血小板减少为特征的并发症，主要表现为血小板减少、血小板激活和血栓形成。免疫介导的HIT在普通肝素使用者中的发生率约为1%～3%，在低分子肝素使用者中的发生率约为0.1%。而在住院患者中，近50%的患者接触肝素，包括急性冠脉综合征、肺栓塞、深静脉血栓形成、缺血性脑卒中、心房颤动、导管诊断及治疗、肝素冲管等。由于肝素类抗凝药物在临床上的广泛应用，其潜在危害亦越来越引起的人们的重视。本文就近年相关文献作一综述。
1、发病机理和病理变化
HIT是肝素类药物治疗中的并发症，有时甚至小剂量使用肝素，如肝素冲洗鞘管或仅仅使用肝素帽也可发生。自1957年Weismann RE等在国际造影协会50届年会报道了10例患者应用肝素后发生动脉栓塞后，直到70年代后期至80年代早期人们对此病的发病机理才有了比较明确的认识。临床上将HIT分为二种类型：HIT-Ⅰ和HIT-Ⅱ。其中HIT-Ⅰ常发生在使用肝素后1～4天，表现为血小板一过性可逆性轻度降低，常小于<150×109/L，罕见<100×109/L，与血栓和出血事件无关，即使继续使用肝素治疗一般也能自行恢复，其机理仍不甚明确，可能与血小板直接激活有关。HIT-Ⅰ为自限性与良性过程。
表1　HIT的分型
HIT-I  HIT-II
发生时间 肝素治疗后1-4天 肝素治疗后5-14天
血小板计数 轻度降低，常<150×109/L，罕见<100×109/L 基线水平下降30-50%，常<100×109/L
发生率 10-20% 1-3%
病因学 不明 免疫介导
临床结果 良性、自限性 可引起严重的威胁生命的动脉和静脉血栓形成
我们通常所说的HIT是指的HIT-Ⅱ。HIT-Ⅱ目前明确与自身免疫反应有关，常发生于使用肝素治疗后的4天，一般5～14天。此免役过程由血小板4因子（platelet factor 4，PF4）参与。PF4存在于血小板的α颗粒内，血小板活化后，释放PF4入血循环，部分PF4与血小板表面结合，由于PF4带正电荷，可以与肝素及其他葡萄糖胺聚糖结合，暴露部位作为抗原诱导抗体IgG产生，IgG通过其Fab片段与肝素- PF4免疫形成复合物，然后与血小板的FcγRⅡA受体结合，两者相互作用，启动信号传导和细胞活化，触发血小板的活化和聚集，使得血小板释放更多的PF4，形成一正反馈调节。此复合物也能结合并激活内皮细胞与单核细胞释放白介素－6、组织因子与VWF因子，进一步激活凝血过程的瀑布效应和凝血酶的产生，造成机体的高凝状态，同时导致循环内血小板的持续的消耗与减少，从而造成了HIT血小板减少而血栓风险反而增加的看似矛盾的临床现象。

图1 HIT的发病机制
针对肝素－PF4复合物IgG抗体的产生是HIT发生的必要前提，临床上发现约 10% 的应用肝素及近 50%的 CABG 患者中检测到此种IgG抗体，而事实上真正发生HIT只是少数。目前可能的解释是：肝素与PF4之间复合物的形成，有严格浓度比率，两者摩尔浓度为1∶1或1∶2时，形成的复合物具有抗原性；而低于或高于此比率的复合物，丧失抗原性；或者是由于PF4与其他葡萄糖胺聚糖结合；此外HIT的发生也与FcγRⅡA、血小板糖蛋白IIIa多态性有关。肝素分子与PF4形成抗原复合物链长度至少要达到14个单糖链，即相对分子质量在4200以上的肝素分子才具有引起HIT的潜在可能。LMWH分子量较低，使用LMWH时HIT的发生率较普通肝素低（其发生率只有普通肝素1/10）。HIT的危险因素包括： UFH使用时间<4d发生率约0.2%，>4d约2.6% ；UFH > LMWH（RR：5.3）；外科>内科（RR:3.2）；女性>男性（RR: 2.4）；既往使用者>未使用者（OR: 4.9）；牛肺制备肝素>猪肠制备肝素。
2、临床表现
2.1　血小板减少
往往是HIT的首发症状，（发生率＞95%），以首次使用肝素5～14天后严重血小板减少为特征，曾用肝素治疗而再次使用24小时内发生，血小板数量下降超过基数值的50%，通常在15×109/L～<150×109/L。近期的研究表明血小板下降相对比率较血小板下降的绝对值对诊断HIT更具有特异性。需要注意的是手术后4～14的病人常有一过性的血小板升高，这种假性正常不能排除患者不存在HIT。与其他自发性、输血后、其他药物引起的血小板减少，HIT引起的血小板减少一般不很严重，中位数是59×109/L，很少有HIT患者血小板绝对值在20×109/L以下的，故临床上出血事件较少发生。
2.2　血栓栓塞
最常见并发症，静脉血栓形成（下肢深部静脉血栓形成、肺栓塞、肾上腺出血性坏死和脑静脉血栓形成），深部组织的静脉血栓形成也可导致肢体的坏疽，特别是急性期使用过华法令的病人。动脉血栓形成较静脉血栓形成要少，两者发生比例约为1︰4，但后果更严重，可累及主动脑、冠状动脉、脑动脉、脊柱动脉、肠系膜动脉、肾动脉、肢体末端小动脉。可导致肢体或者终末器管的缺血坏死、移植血管闭塞、心肌梗死、截肢、多脏器功能不全、甚至死亡。
2.3　局部皮肤损害（10%）
注射部位出现痛性红斑或皮肤坏死，由微血管血栓形成所致。
2.4　急性血小板激活综合征（10%）
极少数患者静脉使用肝素后30min内，发生急性炎症反应，如高血压、心动过速、呼吸困难、胸痛、心肺抑制等。强烈提示继发于HIT的体内血小板活化，这是由于近期内用过肝素的患者循环内尚存在IgG抗体，能迅速激活血小板，产生免疫反应。
2.5　播散性血管内凝血
较少发生。
2.6　HIT发生的时间
2.6.1　典型的HIT
抗体产生和临床表现经常出现在开始使用肝素后5～10天，7～14天达到定义血小板减少症的阈值，即＜基础值50% ，很少超过14天以后发病。
2.6.2　速发型HIT
使用肝素24小时内血小板减少。见于25 %～30%的HIT患者。速发型HIT的血小板大幅度下降是由于再次接受肝素治疗，循环中存在HIT抗体所引起的免疫反应所致，过去100天内（特别是近1月来）曾使用过肝素与速发型HIT密切相关。
2.6.3　迟发型HIT
停用肝素后几天内发生的血小板减少症。仅占HIT的3%～5%。这些患者存在高浓度HIT抗体及PF4，即使在没有肝素的情况下也能激活血小板。
3、实验室检查
3.1　HIT抗体检测方法
测定肝素诱导的血小板激活：用洗涤血小板体外聚集、血清素释放试验（Serotonin release assay，SRA）或血小板激活标记物的方法测定。其特异性较高，但敏感性较低，特别是SRA。抗体-肝素-PF4复合物的酶联免疫试（ELISA）：有较高的敏感性和较低的特异性。高达50%的行CABG手术患者会产生抗体，但只有其中的2%发生HIT。
3.2　血小板功能测定
目前有许多血小板功能的测定方法，如EL ISA、血小板聚集试验和5-羟色胺（5-HT）释放测定法等。后两者敏感度均为90%～98%，特异度为早发> 95%，迟发为80%～97%。
4、HIT的诊断
常用“4T”积分法。这个积分系统基于四个参数：血小板减少（Thrombocytopenia）、发生的时间（Timing of fall in platelet count or other sequelae）、血栓形成及其他临床事件（Thrombosis or other sequelae）、有无其他原因导致血小板减少（OTher cause for thrombocytopenia）。每个参数按严重程度和不同的情况分别计0、1、2分。将各参数积分相加即得患者的HIT积分。积分0～3: HIT可能性极小 (<5%)；积分4～5：HIT可能性较小 (10～30%)；积分6～8：HIT可能性30%～80%，通常需要停用肝素。目前，HIT的诊断仍停留在实验室支持的临床诊断。
表2　HIT的诊断（4T）
2 1 0
Thrombocytopenia 血小板下降> 50% 血小板下降30 %～50% 血小板下降<30%
Timing of fall in platelet count or other sequelae 发生时间 5～10天 或 < 1 天 (如果 30 天内应用过肝素)  > 10天；时间不确定；或 < 1天而近30天未应用过肝素 < 4天  (近期未应用过肝素)
Thrombosis or other sequelae 新出现的血栓; 皮肤坏死; 全身急性反应 进展性或再发血栓; 皮肤红斑; 未证实的血栓 无
OTher cause for thrombocytopenia 无其他原因可以解释 可能有其他原因 有确切的其他原因
5、HIT临床防治
总的原则：停用肝素（包括肝素冲管）；停用VKA，待血小板计数恢复后（>150×109/L），开始使用；开始其他抗凝药物的治疗；检查是否有下肢深静脉血栓；不要给予预防性血小板输注。
根据2008年第8版美国胸科医师学院（ACCP）指南，对HIT的预防建议如下：① 过去100天使用过UFH或使用史不明，准备应用UFH 或LMWH的患者，推荐检测基础血小板计数，并在治疗开始24小时内重复检测1次；② 接受治疗剂量UFH的患者，推荐从4～14天至少每隔2～3天检测1次血小板计数；③ 外科术后预防性应用UFH的高危HIT患者，推荐术后4～14天每隔1天检测1次血小板计数；④ 接受预防剂量UFH内科患者、预防剂量LMWH术后患者、用UFH冲管的术后患者、或首次使用UFH接受LMWH的内科患者，推荐应用后4～14天至少每隔2～3天检测1次血小板计数；⑤ 仅接受LMWH治疗或UFH冲管的内科患者，用磺达肝癸进行预防或治疗的患者，不必常规血小板计数检测；⑥ 对门诊应用肝素的患者，应告知HIT及其典型后遗症。
对HIT抗体检测的建议如下：① 已接受或准备接受肝素治疗（心脏或血管外科手术）的患者，如果没有血小板减少、血栓形成、肝素诱导的皮肤损伤、或其他可能诊断HIT的临床迹象，不推荐常规进行HIT抗体检测；② 正在接受肝素治疗或2周内使用过肝素，或心脏外科术后4～14天血小板下降超过50%，和/或血栓事件发生，均应进行HIT抗体检测，即使患者在发生血栓形成或血小板减少后已停用肝素。
对HIT治疗的建议如下：① 高度怀疑或确诊HIT，推荐应用替代性、非肝素类抗凝药物达那帕罗（1B）、阿加曲班（1C）、来匹卢定（1C）、磺达肝癸钠（2C）、比伐卢定（2C），而不再使用UFH 或LMWH，也不建议开始或继续使用VKA（1B）；② 使用VKA时诊断为HIT的患者，推荐应用Vit K（10mg口服或 5～10mg静注）。
有HIT史患者的处理建议如下：① 有HIT史而HIT抗体阴性，须行心脏外科手术的患者，推荐应用UFH，而不必应用非肝素类抗凝药物（1B）；② 有HIT史，ELISA法抗体检测阳性，而SRA法检测抗体阴性，推荐应用UFH ，而不必应用非肝素类抗凝药物。
行PCI患者的处理建议如下：① 高度怀疑或确诊HIT的患者，须行心导管检查或PCI，推荐应用非肝素类抗凝药物比伐卢定（1B）、阿加曲班（1C）、来匹卢定（1C）、或达那帕罗（1B），而不再使用UFH 或LMWH；② 有HIT史，而抗体检测阴性的患者，须行心导管检查或PCI，推荐应用非肝素类抗凝药物，而不再使用UFH 或LMWH （2C）。
6、小结
HIT临床发生率不高，但一旦发生预后较差，相关的死亡率约 18%，5%的受累患者需要截肢。其临床表现多样性，且缺少特异性的辅助检查方法，做到早期诊断有困难。一般的原则而言，对一个正在使用肝素的病人或者既往使用过肝素现在又需要肝素治疗的病人，一旦出现血小板的急剧下降超过基数的50%，就应该考虑是否存在HIT，假如临床有血栓形成的证据，则应高度警惕是否存在HIT。初始的治疗包括立即停用肝素，换用非肝素类抗凝药物，及时发现与处理能减少HIT的病死率。
文章来源：心血管成都论坛
 
 
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