2010 ASCO结直肠癌研究荟萃

　　特约记者：陈功　

　　中山大学附属肿瘤医院 陈功 万德森 发自美国芝加哥

　　本次ASCO年会，结直肠癌治疗方面没有明显的突破，但仍然有如下一些亮点值得关注。　

　　辅助化疗　

　　靶向药物全军覆灭 步贝伐珠单抗之后尘，西妥昔单抗未能给结肠癌辅助化疗带来生存获益，N0147试验结果为阴性，估计这是今年ASCO关于肠癌治疗方面最令人关注的结果之一。　

　　N0147试验设计与C-08很类似，只是将贝伐珠单抗换成了西妥昔单抗，联合FOLFOX，辅助治疗Ⅲ期结肠癌，研究纳入2967例患者，其中1864例为KRAS野生型（62%），本次ASCO会议报告了该部分患者的结果：首先，在辅助化疗中加入西妥昔单抗增加了治疗毒性（所有3/4度毒性发生率为71%对51%），明显降低了患者对治疗的耐受程度，随年龄增长越发明显，在单纯化疗组中，＜60岁、60~69岁及＞70岁三个年龄段完成化疗的比例分别为77.9%、78.9%、77.8%；而化疗+西妥昔单抗组则仅为70.2%、67.0%、51.1%。单纯化疗组的3年无病生存（DFS）率和3年总生存（OS）率均高于化疗+西妥昔单抗组，分别为75.8%对72.3%（HR1.2，P=0.22）、87.8%对83.9%（HR1.3，P=0.13）。这些结果均提示西妥昔单抗增加了Ⅲ期结肠癌辅助化疗的毒性，却不能带来生存获益，故不应用于结肠癌的辅助化疗（摘要号3507）。　

　　至此，靶向药物应用于肠癌辅助化疗的两项大型试验（贝伐珠单抗的NSABP C-08和西妥昔单抗的N0147）均告失败。尽管AVANT和PETACC 8试验的结果仍未公布，但几乎可以预见，抗血管表皮生长因子受体（VEGFR）和表皮生长因子受体（EGFR）这两类靶向药物对肠癌辅助化疗的价值甚微，不应常规使用。　

　　继续寻找疗效预测指标 继2009年ASCO年会报告了错配修复蛋白 （MMR）可作为5氟尿嘧啶（5-FU）辅助化疗Ⅱ期结肠癌的疗效预测指标后，寻找辅助化疗疗效预测指标、为患者进行基于生物标志物的个体化治疗成为该领域的热点。　

　　作为口头交流的欧洲研究综合分析了PETACC-3和QUASAR试验数据，美国研究综合分析了NSABPC01-04试验结果，还有一些选作壁报交流的小型研究均关注于疗效预测指标的寻找。尽管找到了很多有预后价值的标志物，但真正被证实具有化疗疗效预测价值且目前能证实的，只有MMR（摘要号3504、3505，3503，3517)。　

　　老年人辅助化疗的获益问题 在2009年的ASCO年会上，ACCENT及MOSAIC研究亚组分析显示，70岁以上老年患者似乎不能从奥沙利铂辅助化疗中额外获益，在医学界引发了关于老年人辅助化疗该不该应用奥沙利铂的争论。而2010年于ASCO GI大会上报告的NO 16968试验结果又提示，XELOX辅助化疗获益与年龄无关，更使这一争论陷入白热化。2010年ASCO的数篇壁报交流及讨论也在持续关注这一问题。　

　　NO 16968试验亚组分析进一步证明，无论年龄＜70岁或＞70岁，XELOX治疗均优于FU/亚叶酸钙（LV），3年DFS率的风险比（HR）分别为0.79和0.87。而MOSAIC试验的结果显示，70岁以上老年人群从FOLFOX化疗得到的DFS获益可能小于年轻人群（HR=0.91），老年人群接受FOLFOX化疗后OS无获益的主要原因可能与复发后的处理及第二原发癌有关（摘要号3521、3522）。　

　　无论如何，笔者认为，在老年人群辅助化疗中使用奥沙利铂的问题仍值得关注。如何让患者安全、顺利地完成化疗应是临床医师考量的重点。　

　　晚期化疗　

　　联合西妥昔单抗的化疗方案须谨慎选择 在2009年欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO）上公布的英国COIN试验结果表明，以奥沙利铂为基础的化疗（FOLFOX/XELOX）联合西妥昔单抗一线治疗mCRC未能带来生存获益，引起医学界轩然大波之后，在2010年的ASCO大会上，COIN试验继续报告了亚组分析结果，表明对于转移瘤数目＜2个的患者亚组和化疗使用了FOLFOX的亚组，西妥昔单抗联合化疗能使其显著获益，HR分别为0.73和0.72；而对于化疗使用XELOX的患者，由于3/4级腹泻发生率明显增加（17%对30%），使得大部分患者须减量，这可能是疗效欠佳的部分原因。COIN试验的亚组分析再次提醒，在使用西妥昔单抗时，应谨慎选择化疗药物和方案。　

　　BRAF对西妥昔单抗的疗效预测价值 关于BRAF对西妥昔单抗的疗效预测价值，研究结果一直有相互矛盾，使得美国国立综合癌症网络（NCCN）在指南中明确表示“对于BRAF的预测价值，尽管有研究表明BRAF突变者对抗EGFR治疗无效，但数据不尽一致”。本次ASCO会议上一项关于CRYSTAL和OPUS试验的荟萃分析进一步加剧了这种不一致性。该荟萃分析显示，BRAF突变与否似乎不影响西妥昔单抗疗效，而仅仅是1项重要的预后指标。BRAF突变时，应用联合靶向治疗，OS和无进展生存（PFS）的HR分别是0.62和0.67，均提示西妥昔单抗能增加抗癌疗效。　

　　看来，关于在BRAF突变时能不能使用西妥昔单抗的问题，还得期待更多研究数据，尤其需要大型随机对照研究来验证。　

　　射频消融联合化疗能带来生存获益 本次会议关于晚期结直肠癌治疗的一个亮点当属欧洲的EORTC40004试验（CLOCC）。该研究纳入119例晚期不可切除的、仅有肝转移的mCRC，对比单纯化疗（CT）与化疗联合肝转移瘤射频消融（RFA）的疗效，结果表明，CT+RFA组患者的PFS期为16.8个月，显著长于CT组的9.9个月（P=0.025）。　

　　CLOCC研究的结果为仅有肝转移的mCRC患者治疗提供了另一种选择，让局部治疗的价值得到进一步体现，让我们重新思考该类患者的治疗策略，其结果值得进一步验证（摘要号3526）。