韩国战争电影:2 型糖尿病胰岛素抵抗中医药研究述评

【摘要】  中医中药治疗糖尿病具有悠久历史，近年来，中医药改善胰岛素抵抗已成为糖尿病研究领域的热点。大量研究表明，中医药主要是通过以下几种途径来改善 T2DM 胰岛素抵抗：①调抑制胰岛素拮抗物质的分泌；②促进糖原合成、抑制糖原分解；③促进外周组织对葡萄糖的利用；④增加胰岛素受体数目，提高其亲和力；⑤提高机体对胰岛素的反应性，促进葡萄糖的降解。中医药在改善胰岛素抵抗的研究领域具有很大的潜力和优势。

【关键词】  胰岛素抵抗；病因；发病机制；中药药理；研究述评

   胰岛素抵抗（Insulin resistance, IR）是指胰岛素（Ins）分泌量在正常水平时，胰岛素作用的靶器官、组织（肝脏、肌肉和脂肪组织等）对胰岛素生物效应的反应性降低或丧失而产生的一系列病理和临床表现，即胰岛素促进葡萄糖摄取和利用的作用受损，胰岛素产生生物效价低于预计正常水平，机体需要超过正常量的胰岛素才能在胰岛素的效应器官产生正常的生理效应。1998 年 Reaven[1] 首次提出的胰岛素抵抗的概念，并指出胰岛素抵抗增加了患糖尿病的危险性，大量研究证明 IR 是 2 型糖尿病的基本发病机制，IR 贯穿于 2 型糖尿病（T2DM）发生、发展的始末[2]。

    糖尿病属中医“消渴”范畴，中医药治疗糖尿病早在《黄帝内经》已有论述。研究表明中医药治疗 2 型糖尿病具有明显的降糖作用，既有刺激胰岛β- 细胞内源性 Ins 的分泌，又有胰外作用，有的还影响糖代谢的某一环节。1995 年熊曼琪、朱章志等[ 3] 提出：中医药治疗非胰岛素依赖型糖尿病（NIDDM）必须研究胰岛素抵抗。

    1    IR 病因及发生机制

    2 型糖尿病胰岛素抵抗为一综合病症，其病因与遗传及环境因素有关。是多因素、多环节、复杂的大系统疾病。

    1.1    遗传因素

    以下三个步骤中任何一个发生问题，均可引起胰岛素抵抗：①β- 细胞产生胰岛素；②血液循环系统运送胰岛素；③靶细胞接受胰岛素并发挥生理作用。

    1.1.1    胰岛β- 细胞水平    由于胰岛素基因突变，β- 细胞合成变异胰岛素，或β- 细胞合成的胰岛素原结构发生变化，不能被蛋白酶水解，导致胰岛素生物效价降低或丧失等都可产生胰岛素抵抗。

    1.1.2    血液运送水平    血液中胰岛素拮抗物质增加，可引起胰岛素抵抗。如胰高血糖素、T3 、T4 等这些拮抗性物质可以是胰岛素受体抗体，胰岛素受体与其结合后，不能再与胰岛素结合，因而胰岛素不能发挥生理性作用。激素类物质也可对抗胰岛素的作用，如儿茶酚胺均可导致 2 型糖尿病胰岛素抵抗的发生。

    1.1.3    靶细胞水平    受体数量减少或受体与胰岛素亲和力降低以及受体的缺陷，均可引起胰岛素抵抗。

    1.2    环境因素

    主要是高热量、高脂饮食，运动过少导致脂肪过多堆积。长期摄入过多脂质导致血中游离脂肪酸水平增高，脂肪细胞的体积因为储存了大量的脂肪而增大，充满脂肪的脂肪细胞对 Ins 的敏感性降低，从而产生胰岛素抵抗。中心型肥胖，腹腔脂肪组织增加产生的细胞因子及释放的过多 FFA（脂毒性作用） 加重胰岛素信号转导的缺陷；不良的代谢后果，高血糖、高 FFA 进一步使胰岛素抵抗恶化，造成恶性循环。胰岛素抵抗恶化一方面加重β- 细胞的负担，使其代偿性分泌过量的胰岛素的功能衰退，同时β- 细胞本身的胰岛素抵抗日久将导致β- 细胞功能下降，抗细胞凋亡能力减弱，β- 细胞数量减退，终于发展为糖耐量减退、2 型糖尿病。

    2    IR 与 2 型糖尿病辨证分型的关系研究

    目前比较流行的中医糖尿病分型是《中西医结合糖尿病学》提出的阴虚热盛、气阴两虚、阴阳两虚三型。研究表明，IR 与 2 型糖尿病辨证分型有一定的相关性。

    郭乃刚等[4]根据 WHO（1999）诊断和分型标准明确诊断 T2DM 病人 97 例。从健康人群中抽取 30 例作为正常对照组。辨证分型为阴虚热盛证 32 例、气阴两虚证 31 例、阴阳两虚证 34 例。采用自身稳态模型评估法（home-ostasis 模型评估；HOMA）计算和比较胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）和胰岛素分泌指数（HOMA-Is）。结果表明：T2DM 病程中胰岛素抵抗持续存在，胰岛 B 细胞功能受损受逐步加重，呈阴虚热盛一气阴两虚一阴阳两虚逐步发展的规律。

    周国英等[5]根据，选择 83 例 T2DM 患者，结合临床观察分为：阴虚热盛型 24 例，气阴两虚型 41例，阴阳两虚型 18 例，正常对照组 30 例进行相关指标检测。结果发现：T2DM 中医各证型胰岛素敏感指数均低于正常（P < 0.01），其 IR 的程度依证型变化呈阴虚热盛、气阴两虚、阴阳两虚逐渐加重；血清肿瘤坏死因子 -α（TNF -α）、甘油三酯（TG）较正常显著升高（P < 0.05，P < 0.01），高密度脂蛋白胆固醇（HDI-C）以阴阳两虚型下降明显（P < 0.01）。（ISI 与病程、TG、TNF -α呈负相关，与 HDI-C 呈正相关。

    朱章志等[6]在采用受体微量法测定 57 例 2 型糖尿病患者和 18 例非糖尿病患者红细胞 Ins-R 的变化中观察到：2 型糖尿病患者普遍存在细胞胰岛素受体的缺陷，但不同证型患者红细胞胰岛素受体缺陷的程度不同。阴虚热盛型的红细胞胰岛素的特异结合率和受体数目较非糖尿病患者显著降低，阴阳两虚型的红细胞胰岛素特异结合率和受体数目降低较气阴两虚型更明显，但两型间无明显差异。观察结果提示：2 型糖尿病患者不同证型的红细胞 Ins-R 缺陷有一定的规律性，由阴虚热盛 - 气阴两虚 - 阴阳两虚而演变，受体缺陷可随着虚损加重而逐渐明显。

    3    糖尿病胰岛素抵抗的中药药理研究概况

    中药组方，方剂由多种单味药组成，单味药中又含有多种成分，决定了中医药治病的多途径、多环节、多靶点、多方面的作用特点。

    3.1    单味中药改善 IR 的药理研究

    据报道，科研人员对我国中医古籍所记载的治疗消渴病的中药进行了大量的实验研究，发现有降糖作用的药物达 70 余种，改善胰岛素抵抗的药物研究集中在人参、黄连、大黄、月见草油、黄芪、生地黄、番石榴、知母等药物上。

    人参：一般认为人参的降糖成分有人参多糖、人参皂甙和人参水提物。王本样报道[7]，人参多糖的降糖作用除了促进糖元分解或抑制乳酸合成肝糖元外，主要是刺激了琥珀酸脱氢酶/细咆色素氧化酶的活性，使糖的有氧氧化作用增强。人参皂甙既可增加肝葡萄糖激酶活性，加速葡萄糖氧化，又增加肝糖原合成，进而降低血糖。人参水提物不仅具有较强刺激胰岛β- 细胞分泌胰岛素的作用，而且可增强葡萄糖对胰岛素的敏感性，抑制肾上腺素引起的小鼠血糖升高，抑制脂肪组织释放游离脂肪酸。周群[8] 报道表明，人参降糖成分水提取物 DPG-l 中分离出的 DPG-3-2 给小鼠静脉注射可增强四氧嘧啶 DM 小鼠血清胰岛素，但其强度没有磺脲类药物大，在DPG-3-2 存在下，胰岛β- 细胞对葡萄糖刺激 Ins 分泌的作用更为敏感。

    黄连：黄连的主要成分为小檗碱。小檗碱可抑制丙氨酸为底物的糖原异生、促进糖酵解而产生降糖作用，及改善受体后效应。商从容等[9]采用葡萄糖 - Ins 耐量试验，观察了黄连素对高脂饮食 IR 大鼠模型 Ins 敏感性的影响，结果显示；黄连素能够显著增强大鼠的 Ins 敏感性，其作用强度与二甲双胍相似（P > 0.05），同时还可升高 IR 大鼠的肝糖原含量。

    大黄：刘永玉等[10]在对 T2DM 大鼠采用大黄治疗的实验中发现：大黄治疗组大鼠的胰岛素水平明显低于 DM 组（P < 0.01）。胰岛素受体最大结合力明显高于 DM 组（P < 0.01）。由于受体结合力降低及其信息传导障碍是 IR 的基础，可见大黄能通过提高胰岛素受体结合力，改善糖、脂代谢障碍及高胰岛素血症，在受体水平改善胰岛素抵抗。

    月见草油：王佳珍等[11]采用胰岛素抑制实验测定四氧嘧啶大鼠稳态胰岛素水平（sssI）和稳态葡萄糖浓度（sssG），发现月见草油治疗后的 DM 大鼠 sssI 水平显著低于 DM 对照组（P < 0.01），IR 程度明显改善，作用强度与多烯康相当（P < 0.05）。

    黄芪：金椿等[12]研究表明，黄芪具有提高红细胞Na、KLATP 酶活性，提高组织细胞的氧化磷酸化能力，促进机体的能量代谢，双向调节血糖，很多复方降糖药中含黄芪。张银娣[13]等研究表明，黄芪有效成分黄芪皂甙可防止肝糖原分解，促进糖原合成。鲁氏等[14]研究发现，外源性 TNF -Ⅱ可致正常大鼠高胰岛素血症，胰岛素敏感性 K 值下降，黄芪可以抵抗 TNF -Ⅱ作用改善胰岛素抵抗。

    生地黄：生地含地黄低聚糖等，在降低实验性DM 大鼠血糖的同时，使肝糖原含量增加，葡萄糖 - 6 - 磷酸酶活性下降，血浆 Ins 水平明显升高，血浆皮质酮含量下降，故生地通过对胰岛素及其拮抗激素和糖皮质激素相互作用，进而改善 IR。

    番石榴：番石榴叶制剂不是直接改善胰岛 B 细胞分泌功能，而是通过其有效成分黄酮甙促进胰岛素与受体的结合，从而提高周围组织对葡萄糖的利用率，改善 IR。

    知母 ：知母水浸提取物能降低四氧嘧啶 DM 兔的血糖水平。刘蕴玲等[15]采用知母、天花粉、黄精、玄参的水提液分别对正常人体外红细胞胰岛素受体影响的实验结果表明，知母水提液能降低胰岛素与人红细胞胰岛素受体的结合率。

    水蛭：水蛭含水蛭素，黄金海等[16]运用水蛭制剂脑血康片对 T2DM 胰岛素抵抗患者治疗观察发现水蛭可以提高胰岛素敏感性从而改善 T2DM 的胰岛素抵抗（P < 0.05）。其机智可能是水蛭素降低了 C 反应蛋白水平，而 T2DM 患者的胰岛素抵抗程度与 C 反应蛋白水平成正相关。

    3.2    中药复方改善 IR 的药理研究

    李瑾等[17]用糖康宁（生黄芪、山药、山萸肉、麦冬、花粉、知母、葛根、僵蚕、海藻、菏叶、佩兰、水蛭、熟大黄等）对 2 型糖尿病胰岛素抵抗大鼠脂肪细胞葡萄糖氧化能力、胰岛素敏感性指数及TNF 的影响的观察，结果表明：康糖宁合剂可明显降低空腹血糖、体重指数、胰岛素水平（P < 0.05，P < 0.01），提高胰岛素敏感性指数（P < 0.05），提高基础和胰岛素刺激的大鼠脂肪细胞的葡萄糖氧化能力（P < 0.05~0.01），并有一定的降低 TNF 的作用（P > 0.05）。康糖宁合剂可以提高 2 型糖尿病胰岛素抵抗大鼠靶细胞的胰岛素敏感性，改善 IR，其作用机制可能与降低血糖、减肥降脂及改善受体后缺陷有关。

    章小平等[18]用参丹健胰丸观察对 T2DM 模型大鼠胰岛素抵抗的改善作用，结果显示：参丹健胰丸可以改善 2 型糖尿病模型大鼠的糖耐量；降低 2 型糖尿病模型大鼠的血胰岛素水平；增加 2 型糖尿病模型大鼠的敏感性。推测其机理为参丹健胰丸可改善胰岛β- 细胞的功能，增强组织对胰岛素的敏感性，从而有效发挥药物改善胰岛素抵抗的综合效应。

    周丹等[19]报道参芪降糖片可明显抑制由肾上腺素所致的大鼠血糖升高，同时参芪降糖片可作为胰岛素受体调节剂，能够增加肾上腺素小鼠骨髓细胞胰岛素受体数目，恢复老龄小鼠胰岛素受体；并可干扰肾上腺皮质激素受体的亲和力，降低糖皮质激素受体数目并影响其亲和力，从而减轻胰岛素抵抗。

    熊曼琪等[20-22]自 1986 年起对加味桃核承气汤治疗2 型糖尿病进行了一系列的临床与实验研究，研究发现，2 型糖尿病患者红细胞胰岛素受体存在明显的缺陷，特点是受体数目减少．并随着虚损的加重而逐渐明显。同时研究显示，加味桃核承气汤可使链脲佐菌素（STZ）大鼠在血糖下降 36% 的同时，其肝细胞高亲和力的胰岛素受体数目明显增加，低亲和力的胰岛素受体数目也有所上升。因此认为，增加靶细胞胰岛素受体的数目。改善靶细胞对胰岛素的敏感性从而使受体环节的 IR 减轻，是加味桃核承气汤治疗 2 型糖尿病的作用机制之一。

    申竹芳等[23]运用金芪降糖片（千金黄连丸加味）作用于本身具有 IR 的自发性 T2DM 小鼠和请器花可的松诱发的 IR 小鼠，结果显示：金芪降糖片可以提高两种动物对抗外源性 Ins 的反应性，使 KKAy 小鼠血浆 Ins 水平下降 43.4%，Ins 敏感性上升 76.5%。其作用机制可能是该复方中多种化学组分从糖代谢，脂质代谢，抗氧化，免疫调节等多环节，通过整体、细胞、分子等不同水平的作用改善机体的胰岛素抵抗。

    4    问题与展望

    近年来，中医药改善 T2DM 胰岛素抵抗的实验研究取得了可喜的成绩，初步揭示了中医药改善 IR 是多途径、多环节、多靶点、多方面的综合协调作用，对于 T2DM 胰岛素抵抗的复杂机制，中医药主要是通过以下几种途径来改善 T2DM 胰岛素抵抗：①调抑制胰岛素拮抗物质的分泌；②促进糖原合成、抑制糖原分解；③促进外周组织对葡萄糖的利用；④增加胰岛素受体数目，提高其亲和力；⑤提高机体对胰岛素的反应性，促进葡萄糖的降解。

    存在的不足之处：一是实验动物多为正常动物或一型糖尿病病理模型，缺乏具有与人类 T2DM 相似病理生理特点的动物模型；二是研究指标单一、不稳定、缺乏特异性、敏感性的 IR 研究对比指标；三是结论大多为推测性的，缺乏与分子生物学机制更深层次的结合。

    胰岛素抵抗是 2 型糖尿病主要致病因素，有效地改善胰岛素抵抗，提高胰岛素的敏感性是治疗 2 型糖尿病的重点，中医药改善胰岛素抵抗已具有一定的研究基础，但是，为了充分发挥中医药改善 2 型糖尿病胰岛素抵抗的特色和优势，进一步提高研究水平，我们在今后的研究中，要注意以临床疗效为基础，选择具有与人类 T2DM 相似病理生理特点的动物模型，运用基因组学、代谢组学、蛋白质组学等后基因组时代的生命科学先进技术手段和方法，深入开展多途径、多环节、多靶点、多水平的药效学研究。总之，中医药治疗 2 型糖尿病胰岛素抵抗还大有潜力可挖。