重生老公请接招书包网:第十一章 激素 Hormones

来源:百度文库 编辑:九乡新闻网 时间:2024/03/29 16:48:57

第十一章 激素  Hormones

要求:

1.         熟悉前列腺素类化合物的基本化学结构。了解前列腺素类化合物在临床上的用途。了解米索前列醇的结构特点及用途。

2.         了解胰岛素和降钙素的结构特点及用途。了解多肽类药物的结构特点及特殊的理化性质对其生产、制剂和使用的影响。

3.       掌握甾体药物分类及结构特征。了解各种激素药物的作用机制。掌握雌二醇、丙酸睾酮、黄体酮、和氢化可的松的结构、化学名称、理化性质、体内代谢及用途。熟悉枸橼酸他莫昔芬、米非司酮、炔诺酮和醋酸地塞米松的结构、化学名称及用途。了解己烯雌酚和左炔诺孕酮的结构特点及用途。了解雌二醇、丙酸睾酮的合成路线。了解抗雌激素、抗孕激素的构效关系。了解各类甾体的发展。

 

概述:

一、    激素

1. 天然激素是人体内源性活性物质

2. 激素药物主要用于内分泌失调引起的疾病

3. 激素是由内分泌腺上皮细胞直接分泌进入血液或淋巴液的化学信使物质,被血流带到体内特别部位--靶器官发挥作用

二、    激素分泌的调节

1. 分泌过程由神经——内分泌双重调节

2. 下丘脑分泌促激素释放激素——使垂体前叶分泌促激素——靶器官                         分泌激素

3. 经过长短两种反馈机制进行调节

三、    内分泌激素的产生及双重调节

四、    主要学习内容

1. 前列腺素

2. 肽类激素

3. 甾体激素

4. 天然激素及它们的合成类似物

 

 

 

第一节 前列腺素

Prostaglandins

一、基本化学结构

 

二、前列腺素的结构与命名

(一)  结构

(二)  命名

1.         根据分子中五元脂环上取代基(主要是羟基及氧)的不同将PG分为A、B、C、D、E、F等类型,用PGA、PGB……PGF表示;

2.           分子中侧链的双键数则标在E或F等的右下角–如上侧链和下侧链分别有一个双键,则称为PGF2和PGE2

3.         脂环上9位的立体情况在命名时加上α、β在数字之后.

 

三、药理作用

1.   PGE和PGF类衍生物可使妇女子宫强烈收缩,可用于终止妊娠和催产

2.   PGE1 、PGE2 和PGA 能抑制胃液的分泌,保护胃壁细胞 ,可以用于治疗胃溃疡、出血性胃炎及肠炎。

3.   PGE2 对血小板功能有多种生理作用 ,是当前抗血栓形成药物研究的重要对象

4.   在研究花生四烯酸生物合成及PG的衍生物代谢时发现,PG与导致炎症有关,血栓素A2则是促使血小板凝聚形成血栓的原因。这一发现不但解释了非甾体抗炎药的作用机理,同时发现了Aspirine作为预防血栓的新用途。

 

四、前列腺素的生物合成

 

 

五、米索前列醇  Misoprostol

1.         化学名为:(±)-11?,16-二羟基-16-甲基-9-氧前列烷-13-(反式)烯酸甲酯((±)-Methyl-(13E)-11?,16-dihyroxy-16-methyl-9-oxoprost-13-encate)。

2.         立体化学:米索前列醇是两对消旋体的混合物(1:1),其中11R、16S构型的异构体是药效成分

3.         结构特点:Misoprostol是PGE1类似物

4.         Misoprostol的代谢途径

5.         临床应用

1)        抑制胃酸分泌,保护胃粘膜

2)        用于消化道溃疡和妊娠早期流产

 

 

 

 

 

第二节 肽类激素

Peptide Hormones

一、肽类激素

1.         由氨基酸通过肽键联接而成

2.         最小的肽类激素可由三个氨基酸组成:如促甲状腺激素释放激素(TRH)

3.         多数肽类激素可由10个,几十个或乃至上百及几百个氨基酸组成

 

二、胰岛素  Insulin

1.   分子量5807.69 (分子量> 5000)

2.   结构

Insulin由A、B两个肽链组成,人胰岛素(Insulin Human)A链有11种21个氨基酸,B链有15种30个氨基酸,共16种51个氨基酸组成。

3.   1965年我国科学家最早将Insulin全合成成功

1966年《科学通报》(17卷3期)上有这样一段文字“世界上第一次用人工方法合成的蛋白质已经于1965年在中华人民共和国诞生了,…是我国科学工作者…在理论科学研究方面争得的一项世界冠军…它标志着人工合成蛋白质的时代已经开始。”

4.   人与动物胰岛素的差异

5.   胰岛素的用途

胰岛素在体内起调节糖代谢作用,是治疗糖尿病的有效药物。与其它药物如三磷酸腺苷(ATP)辅酶A制成复合制剂用于治疗消耗性疾病。

临床上用得最多的是猪胰岛素 。

 

 

三、降钙素 Calcitonin

1.   结构特点

由14种32个氨基酸组成

2.   发现

Calcitonin是哺乳动物甲状腺中的甲状腺滤泡旁细胞(C-细胞)中分泌的多肽激素。

3.   合成

1967年分离出人降钙素,1968年分离出鲑鱼降钙素,均于1年后合成成功。

现在商品应用的Calcitonin有人降钙素、鲑鱼及鳗鱼降钙素、Asu1,7-鳗鱼降钙素(ECT),最常用的是人和鲑鱼降钙素,均用合成法制得

4.   用途

主要用于治疗高血钙症及骨质疏松症。

 

第三节 甾体激素

Steroid Hormones

一、掌握甾体药物

1.       雌二醇

2.       丙酸睾酮

3.       黄体酮

4.       氢化可的松

二、甾体

      

1.         四环脂烃化合物

2.         环戊烷多氢菲母核

三、甾体激素-分类

1.       按药理作用,分为性激素及皮质激素;

2.       从化学角度可分为雌甾烷类、雄甾烷类及孕甾烷类,结构如下:

四、甾环构型

 反-反-反、                  顺-反-反、                       顺-反-顺

(本节中介绍的甾体激素药物都是反-反-反式构型的化合物)

五、甾体雌激素

1.         天然雌激素有雌二醇(Estradiol)、雌酮(Estrone)及雌三醇(Estriol)

2.         雌激素又可分类为甾体雌激素及非甾体雌激素两大类 

3.         雌二醇  Estradiol

    

1)            化学名:雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17b-二醇 (Estra-1,3,5(10)triene-3,17b-diol)

2)            结构分析

A.     Estradiol是以雌烷为母环的化合物,

B.      A环以芳香环为其结构特征,因而甾体C-10上无甲基取代,

C.      C-3的酚羟基具有弱酸性与C-17的?羟基保持同平面及0.855nm的距离。

3)            生物合成

Estradiol在体内是由睾酮(Testosterone)经芳构化酶(Aromatase)(一种细胞色素P450的复合酶)将A环芳构化形成。

4)            代谢

在体内Estradiol以形成硫酸酯或葡萄糖醛酸酯的钠盐的形式成为水溶性化合物从尿中排出。

4.         天然雌激素的活性

1)        Estradiol>Estrone>Estriol

2)        活性比:1:0.3:0.1

3)        在酶的作用下三者是互相可转化

5.         合成

6.         激素的合成原料

7.         生产-早年

1)        处理15 000升尿,15mg雄甾酮

2)        20 000母猪卵巢,20mg黄体酮

3)        500kg小牛肾上腺,20mg醛固酮

4)        1946年,30步合成路线,加工了575kg胆汁酸,得到938mg可的松——$1200万/kg

8.         结合雌激素(Conjugated Estrogens,商品名Premarin)

1)成分:

A.           以雌酮硫酸单钠盐、马烯雌酮硫酸单钠盐为主要成份(分别占50-63%及  22.5-32.5%)

B.            尚存在少量17α-雌二醇、17α及17β马烯雌酚及它们的硫酸酯单钠盐

2)作用

A.           结合雌激素是从妊娠马尿中提取的一种水溶性天然结合型雌激素,其作用与雌二醇相同,能促进女性性器官发育和副性征出现,增强子宫平滑肌收缩及抗雄激素作用等。并可控制毛细血管出血及术后出血,具有良好的止血作用。可用于妇产科出血及鼻出血等 

B.            结合雌激素在胃肠道吸收进入体内后再释放出Estrone及马烯雌酮而发挥作用,因而在体内是一平衡反应

3)    Estradiol与受体结合的模式

 

六、非甾体雌激素及抗雌激素

1.           非甾体雌激素主要是二苯乙烯类化合物,

2.           抗雌激素主要是三苯乙烯类化合物

3.           己烯雌酚 Diethylstilbestrol

     

1)化学名:(E)-4,4′-(1,2二乙基-1,2-亚乙烯基)双苯酚

(4,4′-(1,2-Diethyl-1,2-ethenediyl)bisphenol)

2)结构特点

A.     反式己烯雌酚有效,顺式无效,

B.      分子中两个苯环取代相对对称,含有两个酚羟基,因而与FeCl3能呈色反应。

3)发现:

Schueler(1946年)提出刚性甾体母核两端的富电子基团(-OH、=O、-NH等)之间的距离应在0.855nm,分子宽度应为0.388nm。

4.           一些非甾体雌激素结构类型

5.           枸椽酸他莫昔芬 Tamoxifen Citrate

1)化学名:(Z)-2-[4-(1,2-二苯基-1-丁烯)苯氧基] -NN-二甲基乙胺枸椽酸盐,(Ethanamine,2-[4-(1,2-diphenyl-1-butenyl)-Phenoxy]-NN-di-methyl,citrate。

2)结构特点

3)发现

A.     1958年,发现了雌激素作用的抑制剂MER-25,由此导致对抗雌激素作用的避孕药的广泛深入的研究,MER-25因其毒性和低的活性终被淘汰。

B.      在寻找更好的化合物的过程中,发现了三苯乙烯衍生物,其中氯米芬(Clomifen)是这一结构类药物的先驱,在这一类药物中Tamoxifen因没有严重的不良反应而被广泛应用于不育症和乳腺癌的治疗。

4)Tamoxifen的构效关系

6.             枸椽酸氯米芬(Clomifen Citrate)

1)    能选择性地对卵巢的雌激素受体具有亲和力,

2)    通过与受体竞争结合,阻断雌激素的负反馈,

3)    引起LH及FSH分泌,促进排卵治疗不孕症成功率20-80%。

4)    对乳腺的雌激素受体只有很小的亲和力

7.           雷洛昔芬(Roloxifen)

 

对卵巢、乳腺雌激素受体均为拮抗作用,而特别有兴趣的是它对骨雌激素受体则产生激动作用。这样雷洛昔芬用于治疗骨质疏松。

8.         抗雌激素药物靶器官的选择性

抗雌激素药物

靶细胞

作用

Clomifen

生殖器官

不孕症

Tamoxifen

乳腺

乳腺癌

Raloxifen

骨骼

骨质疏松症

 

七、雄性激素和蛋白同化激素 Male Hormones And Anabolic Hormones

1.         雄性激素具有雄性活性和蛋白同化活性。

2.         对雄性激素的化学结构修饰的结果导致得到一些雄性活性很微,而蛋白同化活性增强的新化合物。它们常被称作蛋白同化激素,

3.         对雄性激素的化学结构修饰的主要目的就是为了获得蛋白同化激素。

4.         蛋白同化激素

1)    能促进蛋白质合成代谢,减少蛋白质分解代谢,促进氨基酸合成蛋白质的过程,减少氨基酸分解生成尿素的过程,并促使肌肉发达,体重增加。其也有促使钙、磷元素在骨组织中沉积,促进骨细胞间质的形成,加速骨钙化,促进组织新生和肉芽形成,促使创伤和溃疡愈合以及降低血液胆固醇等生理作用。临床上用于治疗病后虚弱;早产儿和体弱老年人的营养不良;消耗性疾病;骨质疏松和胃及十二指肠溃疡等疾病。

2)    蛋白同化激素的主要副作用

3)    雄性活性是蛋白同化激素的主要副作用

A.   雄性活性的结构专一性很强

B.    对Testosterone 的结构稍加变动,可使雄性活性降低及蛋白同化活性增加

如19 去甲基

A 环取代

A 环骈环等修饰

C.        未能得到无雄性活性的药物

5.         丙酸睾酮 Testosterone Propionate

    

1)    化学名:17b-羟基雄甾-4-烯-3-酮丙酸酯

2)    英文名:(17b-Hydroxyandrost-4-en-3-on propionate)

3)    结构特点

A.       天然雄性激素,1935年从雄仔牛睾丸中提取制得纯品

B.        母核上取代有△4-3-酮及17β-羟基

C.        丙酸酯化合物

D.       具紫外吸收,△4-3-酮的不饱和酮的结构部分存在

4)    吸收和制剂

A.     Testosterone口服后在胃肠道内几乎不被吸收,将Testosterone制成丙酸酯后成油溶液肌肉注射,有长效作用,进入体内后逐渐水解放出Testosterone而起作用.

B.      丙酸睾酮—前药.;目的:长效.

5)        生物转化

A.       Testosterone按下述方式进行生物转化

B.        活性比:二氢睾酮:Testosterone:△4-雄烯二酮= 150:100 :10

6)        衍生物

A.     作为雄性激素替补治疗药物的天然Testosterone,进行结构修饰的目的主要为了使用方便和达到长效。

B.      如Testosterone除丙酸酯之外,尚有戊酸酯和十一烯酸酯作为长效药物,可每周或每月使用一次。

C.      17α-甲基衍生物 :口服吸收快,生物利用度好,不易在肝脏内被破坏,口服用药

7)        合成

 

 

八、    孕激素

1. 黄体酮(Progesterone)及17α?- 黄体酮(17α?- Progesterone)是天然来源的孕激素。

2. 它们与雌激素共同维持女性生殖周期及女性生理特征。

3. 目前孕激素主要与雌激素配伍用作口服避孕药,也用作在雌激素替补治疗中,作为抵消副作用的用药。

(一)          黄体酮 Progesterone

          

1. 化学名: 孕甾-4-烯-3,20-酮

2. 结构特点

具有△4-3-酮的C-21-甾体

3. 口服孕激素- 17a-黄体酮

1)              第一个成为口服有效药物的不是Progesterone衍生物,而是Testostrone衍生物——炔孕酮(Ethisteronel),17a位引入乙炔基后,雄激素活性减弱而显示出孕激素活性,且口服有效。

2)              不久以后,在研究皮质激素生物合成过程中,发现17a-黄体酮,但它无口服活性,经乙酰化后口服活性增加,虽其口服活性仅有炔诺酮(Norethisterone)的1/100,

3)              但从此开辟出一类黄体酮类口服孕激素。若用己酸代替乙酸进行酰化得己酸羟孕酮(17?-Hydroxyproguesterone Caproate),为长效孕激素,其油剂注射一次延效1月。

(二)          醋酸甲羟孕酮Medroxyprogesterone Acetate

        

化学名:6a-甲基-17a-羟基孕甾-4-烯-3,20-二酮醋酸酯((6 a )-17-Hydroxy-6-methylpregn-4-ene-3,20-dione acetate)

(三)          黄体酮的代谢

(四)          强效口服孕激素

C6-位修饰衍生物

(五)          17a-乙酰氧基黄体酮6位取代基对活性的影响

 

九、甾体避孕药

左炔诺孕酮 Levonorgestrel

1.   化学名:D-(-)17a-乙炔基-17b-羟基-18-甲基雌甾-4-烯-3-酮(17a-Ethyl-17b- hydroxy-18-methyl-estro-4-en-3-on)

 

2.   结构特点:

左炔诺孕酮Levonorgestrel的化学结构特点除C-13是乙基取代(即C-18甲基取代)外其它均与炔诺酮Norethisterone的化学结构完全一致。

本品左旋异构体为药用,右旋异构体无效。

3.   合成

 

 

十、抗孕激素

米非司酮 Mifepristone

 

1)  化学名:11b-(4-二甲氨基苯基)17b-羟基-17-(a-丙炔基)-雌甾-4,9-二烯-3-酮(11b-[4-     (Dimethylamino)-phenyl]-17b-hydroxy-17-(1-propynyl)estra-4,9-dien-3-one)

2)  作用于受体的激素、合成激动剂和激素拮抗剂

3)  结构特点

与Norethisterone相比,在三个位置上进行了修饰

4)  作用

Mifepristone在靶细胞上竞争性抑制孕激素黄体期和妊娠期的激素,妊娠早期使用可诱发流产,抗早孕时与前列腺素类药合用如口服200mg米非司酮 Mifepristone后再口服1mg米索前列醇Misoprostol对早孕妇女可获得90%~95%的完全流产率。

5)  Mifepristone的构效关系

6)  Mifepristone的代谢途径

 

7)  合成

 

 

 

十一、       肾上腺皮质激素

1.   天然肾上腺皮质激素的结构特点

1)      孕甾烷基本母核和含有△4-3,20-二酮、21-羟基功能基,11-位含有羟基或氧

2)      17位含有羟基时为可的松类化合物

3)      无羟基时为皮质酮类化合物

2.   按生理作用分类

 1)盐皮质激素(Mineralocorticoids):11位及17位C上不同时有O(或11C的O包在内酯环内) Aldosterone、Deoxycorticosterone

2)糖皮质激素(Glucocorticoid):11位及17位C上同时有O: Hydrocortisone、Cortisone

3.   盐皮质激素

1)      醛固酮及去氧皮质酮,

2)      主要调节肌体水、盐代谢和维持电解质平衡,本身的临床用途不确切,

3)      其代谢拮抗物作为利尿剂。

4.   糖皮质激素

1)          绝大多数皮质激素,

2)          主要与糖、脂肪、蛋白质代谢和生长发育等有密切关系,是一类重要药物。

3)          但是它们也或多或少还保留有影响水、盐代谢的作用,使钠离子从体内排出困难而发生水肿,此为其副作用。

 

 

 

 

 

 

 

 

 

5.   氢化可的松 Hydrocortisone

      

1)      化学名:11b,17a,21-三羟基孕甾-4-烯-3,20-二酮(11b,17a,21-Trihydroxypregn-4-ene-3,20-dione)。

2)      内源性Hydrocortisone由胆固醇经17a-羟基黄体酮在酶促下生物合成形成。

3)      代谢

4)      C-21位的修饰

A.   用常规方法进行酯化时,只有C-21羟基能被酯化

B.    其他羟基因位阻使不能形成酯

a)       C-11 羟基因C-10 及C-18 角甲基

b)      C-17 羟基因侧链

5)            C-1位的修饰

A.   以Hydrocortisone acetate为先导化合物,在C1-2位脱氢在A环引入双键后得到醋酸氢化泼尼松(Hydroprednisone acetate)

B.    药理学试验结果发现其抗炎活性比其先导物大4倍,而钠潴留作用不变。

 

 

 

 

 

 

 

 

6.   醋酸地塞米松 Dexamethasone Acetate

1)      化学名:9-a-氟-11b,17a,21-三羟基-16a-甲基孕甾-1,4-二烯-3-20二酮-21-醋酸酯(9-a-Fluoro-11b,17a,21-trihydroxypregna-16a-methylpregna-1,4-diene-3-20- dione-21-acetate)。

2)      结构特点

在孕甾烷的母核上,几乎在可能被取代的位置上都引入了取代基。

3)      与亚硫酸钠反应

Dexamethasone-21-磷酸钠与亚硫酸氢钠反应,可逆性地生成A环上1位取代的磺酸盐,这是a,b-不饱和酮与亚硫酸加成的典型反应

4)      Dexamethasone Acetate是以Hydrocortisone Acetate为先导化合物进行结构修饰的产物,而以引入氟为最重要的成绩。

5)      C-9位的修饰

A.           9a-氟代氢化可的松是最早引人注意的合成皮质激素,它的发现是偶然的。

B.            在皮质醇的合成过程中,中间体9-卤化物经药理筛选发现,它们的药理活性比母体化合物大有增加,其中以9a-氟化物作用最强,抗炎活性和糖元沉积活性比皮质醇大10倍。

6)      C-16位的修饰

A.           后来发现在C-9引入氟的同时再在C-16上引入基团可消除钠潴留的作用。

B.            在患肾上腺癌病人的尿中发现Hydrocortisone的16a羟基代谢产物,它的糖皮质激素活性依旧保留,而钠潴留的副作用明显降低。

C.            从代谢产物中寻找新的药物是人们一贯常用的手段,这里也不例外。

7)      C-6位的修饰

在C-6位引入氟原子后可阻滞C-6氧化失活,如醋酸肤轻松(FluocinonidAcetate),其抗炎及钠潴留活性均大幅增加,而后者增加得更多,因而只能用于外用作为皮肤抗过敏症

8)      Dexamethasone Acetate的稳定性

A.     A环的Δ4-3-酮在光催化下依实验条件的不同转化成一系列组成的化合物,其中包括一个B环扩环及缩环的化合物。

 

B.      B环稳定,不会因水解反应而释放出氟原子。

C.      C环在某些苛刻的条件下,于溶液状态时能被空气氧化,通常这种氧化要求有分子氧的参与并生成水,升高温度能加速氧化反应,自由基引发剂及紫外线能极大地加速这种氧化反应。自由基抑制剂抑制这种氧化反应。

 

D.     D环C-17羟基及酮基醇侧链在碱性催化下会互变异构成为羟基醛,对于有氧和无氧的转化都很敏感。其转化过程如下

9)      Dexamethasone的构效关系